[发明专利]一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法

说明书

本发明提供了一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法，包括以下步骤：S1）将3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑(4'‑氟苯基)喹啉和三苯基膦在有机溶剂中进行反应，得到鏻盐；S2）向体系中加入碱性化合物和(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯进行反应，得到式Ⅱ所示匹伐他汀钙中间体。本发明采用一锅法制备式Ⅱ所示匹伐他汀钙中间体，缩短了生产时间与清洁时间，同时原料易得成本低，反应条件温和，后处理简单，可以减少离心对产品的流失，提高产率，达到总收率70%~80%，纯度99%以上，更适宜工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙（Pitavastati Calcium，式Ⅰ化合物）是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，由于其临床试验数据显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”，根据报道的数据显示匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止最强的降脂药物。他汀类药物的作用机制为3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原抑制剂，可竞争性地抑制HMG-CoA还原酶的活性。最近的研究也发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还能保护心血管功能。

(4R, 6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（式Ⅱ化合物）是合成匹伐他汀钙的关键中间体。

现有文献报道合成匹伐他汀钙中间体Ⅱ(4R, 6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法中要么使用到危险物料，要么存在重金属或产率低，要么后处理困难等。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法，具有较高的收率。

为达到上述目的，本发明提供了一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法，包括以下步骤：

S1）将3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉和三苯基膦在有机溶剂中进行反应，得到鏻盐；

S2）向体系中加入碱性化合物和(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯进行反应，得到式Ⅱ所示匹伐他汀钙中间体；

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上述反应的方程式如下：

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本发明步骤S1）中，以3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉为原料，和三苯基膦进行成盐反应得到中间体鏻盐时，需要对反应温度进行控制，反应温度过低，反应不完全，产率偏低，而反应温度过高，易于产生副产物，也造成产率低，针对这一问题，本发明优选的，上述步骤S1）中反应的温度为10~80℃，更优选为30~60℃，进一步优选为40~50℃。

本发明优选的，上述步骤S1）反应的时间为1~10h，更优选为2~5h，进一步优选为3~4h。

本发明步骤S1）中制备中间体鏻盐时，为了取得更高的收率、更优质的质量和更低的成本，优选控制3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉与三苯基膦的摩尔比为1:1.01~1.7，更优选为1:1.05~1.3，进一步优选为1:1.1~1.25。

本发明优选的，上述步骤S1）中的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等中的一种或几种的混合物。