[发明专利]一种兰索拉唑合成方法

说明书

本发明公开了一种兰索拉唑合成方法，属于药物化学领域。包括(1)2‑巯基苯并咪唑和2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性溶液中、10～45℃温度下反应约0.6～3h至终点，得到兰索拉唑硫醚；(2)将兰索拉唑硫醚、催化剂加入至乙醇溶剂中，在30‑65℃温度下搅拌全溶，再加入双氧水，在16‑55℃搅拌反应1‑3h至终点，冷却析晶、离心干燥得到兰索拉唑粗品；(3)将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，在15‑38℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品。本发明整个工艺流程与时间均缩短，大大提高了生产效率，且试剂用量低，成本低。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑合成方法。

背景技术

兰索拉唑是属于PPI类的抗酸性药物，即质子泵抑制剂之一。它可以通过抑制胃壁细胞分泌氢离子的最后环节(质子泵)，从而高效的抑制胃酸的分泌。常常用来治疗消化性溃疡、反流性食管炎等消化系统的疾病。单用兰索拉唑没有根除幽门螺杆菌的作用，但是可应用兰索拉唑降低胃内的PH值，再联合铋剂、抗生素共同达到根除幽门螺杆菌的治疗目的。

大部分的兰索拉唑的制备方法是以以邻二苯氨为起始为经过氧化、硝化、取代、还原等反应制得兰索拉唑，但是该方法工艺路线长、成本高、试剂多，产生的副产物不环保。如公开号CN104447696A公开了一种兰索拉唑的合成工艺，该方法是采用2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-苯并咪唑为原料，在无水碳酸钠和无水甲醇溶剂中加热60-70℃后，浓缩析晶、过滤、洗涤得到白色固体，再将甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯和白色固体在54-56℃的温度下反应后冷却，再加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，采用氢过氧化枯烯氧化后，调节pH为6.5-7.5，萃取，干燥，洗涤得到。该方法工艺路线长，试剂多，副产物也多。

目前也有对环境友好且使用试剂少的合成方法，如公开号CN104530006A公开了兰索拉唑的制备方法，该方法是将2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐在氢氧化钠和甲醇/乙醇溶液中中混合反应，调节pH6-7，析出固体，清洗得到中间产物，向中间产物中滴入双氧水进行氧化，反应完成后加入纯化水，析出固体，干燥得到。但是该合成路线在氧化反应中只加入了双氧水，反应时间较长。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提出一种兰索拉唑合成方法，通过特定比例的2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，在特定的温度范围和催化剂的情况下，减少药剂使用，缩短合成工艺和时间，提高产品纯度。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种兰索拉唑合成方法，通过以下步骤完成：

(1)2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性溶液中、10～45℃温度下反应约0.6～3h至终点，得到兰索拉唑硫醚；

(2)将兰索拉唑硫醚、催化剂加入至乙醇溶剂中，在30-65℃温度下搅拌全溶，再加入双氧水，在16-55℃搅拌反应1-3h至终点，冷却析晶、离心干燥得到兰索拉唑粗品；

(3)将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，在15-38℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品。

进一步的，步骤(1)中所述2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的质量比为(0.55-0.65):1。

优选的，2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的质量比为0.625:1。