[发明专利]一种盐酸多奈哌齐制备过程中杂质的控制方法

说明书

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于通过控制原料5,6‑二甲氧基‑1‑茚满酮中茚满酮二聚物杂质的含量≤0.15％，优选为≤0.10％。本发明提供的方法可以有效地解决盐酸多奈哌齐产品外观不合格的问题。

技术领域

本发明涉及盐酸多奈哌齐合成过程中杂质的控制方法，属化工和化学医药领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐，化学名是1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐，它是同日本卫材公司开发的，适用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。它具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。盐酸多奈哌齐结构式如下：

目前工业上应用有多条路线，其中应用较广的路线可以参考中国专利CN101321729A，即由5,6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)缩合得到多奈哌齐缩合物(IV)，再经氢化、成盐得到盐酸多奈哌齐，合成路线如下所示：

盐酸多奈哌齐在中国药典的规定中性状为白色或类白色结晶性粉末，然而本发明人发现在生产盐酸多奈哌齐的过程中，偶尔出现盐酸多奈哌齐颜色偏绿，导致成品外观也不合格。

发明内容

本发明的目的是改进盐酸多奈哌齐的制备工艺，从而彻底解决盐酸多奈哌齐的外观不合格的现象。

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于控制原料5,6-二甲氧基-1-茚满酮(II)的茚满酮二聚物的含量≤0.15％，优选为≤0.10％。

所述茚满酮二聚物(本说明书中也称二聚物杂质)结构式如下所示：

根据本发明的一种具体实施方式，其包括如下步骤：

a)将上述的原料5,6-二甲氧基-1-茚满酮(II)和1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在碱性条件下反应得到多奈哌齐缩合物(IV)；

b)多奈哌齐缩合物(IV)经氢化，加盐酸成盐得到盐酸多奈哌齐，

合成路线如下所示：

对步骤a)所述反应中使用的溶剂没有特别限定，只要其可用于式(II)化合物与式(III)化合物的缩合反应中。所述溶剂包括例如卤代烃、醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、脂族烃溶剂、芳族烃溶剂。所述卤代烃包括二氯甲烷。所述醇溶剂包括例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔-丁醇。所述酯溶剂包括例如乙酸甲酯和乙酸乙酯。所述醚溶剂包括例如二乙醚、二异丙醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和二噁烷。所述脂族烃溶剂包括例如戊烷、己烷、庚烷和环己烷。所述芳族烃溶剂包括例如苯、甲苯和二甲苯。

步骤a)所述反应中优选使用的溶剂选自二氯甲烷，甲苯和二甲苯。

对步骤a)使用的碱没有特别限定，只要其可用于所述缩合反应。例如，优选碱金属化合物例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氨化物、碱金属氰化物、碱金属C₁-C₄醇盐等。特别地，优选碱金属氢氧化物或碱金属C₁-C₄醇盐。碱金属氢氧化物包括例如氢氧化钠或氢氧化钾。C₁-C₄醇盐包括例如甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐和丁醇盐。

步骤a)使用的碱优选为金属氢氧化物或碱金属C₁-C₄醇盐，进一步优选氢氧化钠或氢氧化钾。

步骤b)的反应溶剂可选自四氢呋喃,乙酸乙酯，甲苯，甲醇，乙醇异丙醇。