[发明专利]一类新型四吡咯衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一类性能稳定、亲水性好、不易聚集的新型中介二(二取代)苯基二卤代卟吩衍生物及应用，该化合物具有下述结构(I)和(II)：其中：X为Cl,Br或I；A和Y相同或不同且独立地为CH₂或O；R₁与R₂不同、R₃与R₄相同或不同且至少有一个含有极性基团，且独立地为烷基、含N或O原子的烷基、含羰基烷基或者含酰胺键的烷基或烷基羧酸、烷基醇、含N或O原子的烷基羧酸、含N或O原子的烷基醇、含羰基烷基羧酸、含羰基烷基醇、含有酰胺键的烷基羧酸、同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸；本发明制备的中介二卤代二苯基卟吩光敏剂具有显著的光动力活性，可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的药物。

技术领域

本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类稳定性好、制备工艺简便、亲水性好、不易聚集、光动力效果好、皮肤光毒副作用小的新型中介二(二取代)苯基二卤代卟吩类四吡咯衍生物及其应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是继传统的外科手术疗法、化学疗法、放射疗法后，一个正在蓬勃兴起、对肿瘤的诊断和治疗极具前景的新手段。其原理是光敏剂静脉注入人体后，可在病灶(如恶性肿瘤)内选择性地聚集或潴留，待光敏剂浓度达到一定程度后，采用特定波长的光进行定向照射，光敏剂受激发可产生光化学反应，最终产生活性氧(如单线态氧)杀伤肿瘤或其他病理性增生组织。

光敏剂、特定波长的光和氧分子是光动力治疗不可或缺的三个要素，其中，光敏剂作为光动力治疗三个主要成分的核心，在整个PDT中起着主导作用。目前市场上使用的大部分都是卟吩类四吡咯光敏剂。卟吩类光敏剂主要包括血红素衍生物(也称血卟啉衍生物)和四苯基卟吩衍生物。卟吩姆钠(光敏素II)作为血红素衍生物，是最早应用于临床的光敏药物，取得了显著的治疗效果，但该药物是由多个化合物组成的混合物，制备过程中各成分的含量较难控制，有些成分在皮肤中滞留时间长，需避光4周以上，病人难以耐受(国外医药-合成药、生化药、制剂分册,1998,19,32-34；世界临床药物,2018,39,285-288)，限制了其在医学上的应用；2000年被美国FDA批准用于临床治疗肿瘤和视网膜黄斑变性等疾病的光敏药物维替泊芬(Verteporfin)也属于血红素衍生物，其最大吸收波长能达到689nm，穿透组织厚度是卟吩姆钠的两倍，能迅速的从细胞中清除，但其合成原料来自天然产物原卟啉，属于半合成的产物，合成过程复杂，有多个异构体，分离纯化困难，总收率低(中国新药杂志,2005,14,785-788；Aust.J.Chem.,2008,61,741-754)，极大的限制其临床应用。此外，已上市的光敏剂替莫泊芬(Temoporfin)属于四苯基卟吩衍生物，它存在易被氧化、稳定性差、在水中溶解度较弱、价格昂贵等缺点(Chem.Soc.Rev.,1995,24，19-33)，临床应用也受到限制。发现高效新型光敏剂是国内外科学工作者面临的巨大挑战，具有重要的科学意义与应用价值。