[发明专利]一种熊果酸吡嗪衍生物及其应用、制备方法

说明书

本发明涉及一种新型熊果酸吡嗪衍生物及其应用、制备方法，所述新型熊果酸吡嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明新型熊果酸吡嗪衍生物可以显著增加5*FAD小鼠探索新物体的时间比率和新异臂的时间比率，改善5*FAD小鼠的记忆损伤，用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物，为阿尔茨海默病的防治用药提供新的选择，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及医学和药物学技术领域，具体涉及一种熊果酸吡嗪衍生物及其应用、制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种进行性和持续性的神经退行性疾病，临床主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。据统计，2018年全球痴呆患者约5000万例，其中AD患者占50％-75％；我国是世界上人口老化基数最大的国家，2018年痴呆患者已达950万例。全球痴呆的患者基数大，且新发病例的增长速度快，有报告提示到2050年痴呆患者的数量预计将达1亿3150万人。目前阿尔茨海默病的发病机制尚未清楚，研究已发现的病理机制主要包括Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结、氧化应激、神经炎性机制和神经血管受损等。由于病因尚不明确，缺乏能够有效减少神经元死亡和延缓疾病进程的药物。随着人口老龄化的进一步加速，AD已经成为影响全世界经济和社会发展的重要疾病。用于治疗痴呆、照料痴呆患者的费用巨大，据统计，2015年全球用于痴呆的费用高达9575.6亿美元，而2050年预计将达到9.12万亿美元。目前用于治疗AD的药物远不能满足治疗的需求，仍然缺乏治疗AD的特效药。因此，进一步开发新型的AD治疗药物，丰富临床治疗的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种新型熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其能明显改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆损失，可用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物。

具体技术方案为：

一种熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐，所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：

其中，X选自O或NH。

当X选自O时，所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如下：

当X选自NH时，所述熊果酸吡嗪衍生物的结构式如下：

在其中一些实施例中，X选自O。

本发明还提供了上述熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，其可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。

具体技术方案为：

一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括上述熊果酸吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在其中一些实施例中，所述药物组合物为口服制剂、静脉或肌肉注射制剂、局部给药制剂或吸入制剂。

在其中一些实施例中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、缓释剂、控释剂、注射粉针剂、注射液、溶液剂、混悬液、乳剂、微丸剂、丸剂、散剂、微乳剂、靶向制剂或吸入剂。

本发明还提供了上述熊果酸吡嗪衍生物的制备方法。

具体技术方案为：

一种熊果酸吡嗪衍生物的制备方法，当所述X为O时，包括如下步骤：化合物1和化合物2在三光气、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的作用下，生成式(Ⅰ)化合物