[发明专利]2`-乙炔基腺苷磷酰胺类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式2所示的化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，还涉及含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法，以及该化合物用于抗肠道病毒的用途，

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及2’-乙炔基腺苷磷酰胺类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

肠道病毒(EVs)属于小核糖核酸病毒科的肠道病毒属，包含七种能感染人类的肠道病毒种，常见的有脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)、柯萨奇A、B病毒(Coxsackie A、Bvirus,CV-A、CV-B)、埃可病毒(Echovirus)和新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)和D68型(Enterovirus D68，EV-D68)等。肠道病毒可以通过手足口传播或经呼吸道传播，在胃肠道或呼吸道复制后，扩散并感染其他组织和器官，引起多种疾病，包括手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)、非特异性发热性疾病、肺炎、毛细支气管炎、脑炎和心肌炎、急性弛缓性脊髓炎。虽然有些病毒感染导致的疾病属于自限性疾病，但是部分重症患者伴有严重的神经系统并发症，甚至导致死亡。一些肠道病毒，特别是新型肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)和D68型(Enterovirus D68，EV-D68)，因其对公众健康构成严重威胁而受到了广泛关注。

EV71是导致手足口病的主要病原体，手足口病主要发病于儿童，表现为发热、厌食、手、足、臀、口等部位起水泡和疹子，这些症状多数较轻并且可以自愈，但有些伴随严重的、威胁生命的神经系统症状，通常还会有长期的后遗症和心肺并发症。上世纪90年代，亚洲许多国家如马来西亚、新加坡、日本、韩国等都出现几次手足口病大规模的爆发并有死亡病例报道，成为威胁公共健康的主要原因。2008年至2014年，我国有超过1000万的手足口病例被报道，其中大于8万例伴有神经系统并发症，并有超过3000例死亡，主要由感染EV71导致。

EV-D68是1962年在美国加尼福尼亚首次被分离发现的一种肠道病毒，主要引起呼吸系统感染，严重程度轻重不一，症状包括咳嗽、流鼻涕、发热、哮喘、呼吸困难和组织缺氧等，而且主要感染对象为婴幼儿和免疫功能低下的个体。EV-D68除引起严重的呼吸道疾病外，还会导致中枢神经系统疾病及急性迟缓性麻痹的发生，严重者导致四肢瘫痪。2014年EV-D68在美国的密苏里州和伊利诺伊州引起严重呼吸系统疾病的爆发，并引发全国范围内的流行，从而引起人们的关注。据美国疾病预防控制中心统计，2014年，美国共有1153例感染EV-D68病毒，所有确诊感染病例均为儿童，共计14例死亡报告。此后，欧洲、亚洲的许多国家如荷兰、意大利、英国、法国、新西兰、日本、菲律宾、中国等相继报道了肠道病毒EV-D68的流行。

尽管EV71和EV-D68已经被认为是一种公共健康威胁，但目前临床上还没有用于有效治疗肠道病毒感染的抗病毒药物。RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)因其在基因组复制中的重要作用，且在各种病毒家族中具有高度的序列一致性和活性位点的保守性，成为抗病毒药物开发的重要靶点被广泛研究。核苷和核苷酸类似物是一类很有吸引力的RdRp抑制剂，它模拟聚合酶的底物，在复制过程中参与RNA的合成，导致链终止。几十年来，核苷/核苷酸抑制剂的研究已经产生了大量具有抗病毒活性的化合物，然而，只有少数化合物获得了临床应用的批准。一个成功的例子是索菲布韦(Sofosbuvir)，一种RdRp抑制剂，被FDA批准用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。

因此，有效治疗肠道病毒感染，尤其是EV71和EV-D68感染的抗病毒药物还有待进一步开发。

发明内容

本发明的发明人合成了式2所示的化合物，这些化合物对肠道病毒有抑制活性。

因此，本发明的第一方面提供通式2所示的化合物、其旋光异构体、其外消旋体或其药学上可接受的盐，

其中：