[发明专利]一种利奥西呱杂质C的合成方法

说明书

本发明涉及一种利奥西呱杂质C的合成方法，采用以下合成路线。其中，X为F、Cl、Br或I。该合成路线具有收率高、简单、纯度高等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种利奥西呱杂质C的合成方法。

背景技术

利奥西呱是用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、动脉性肺动脉高压(PAH)等心血管疾病的药物。利奥西呱的合成路线主要有以下两种。

或者，

这些路线都需要经过化合物02(4,5,6-三氨基嘧啶衍生物)中5号位氨基与氯甲酸甲酯反应得到中间体化合物03(嘧啶氨基甲酸酯)，然后采用碘甲烷等在化合物03上进行选择性甲基化来得到目标产物利奥西呱(化合物04)，然而化合物03的嘧啶环上存在3个氨基，甲基化过程中必然会面临选择性问题，导致杂质C(结构式如下，4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-甲氨基-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯)的出现。

欧洲药典2021年10.4版利奥西呱质量标准中列出了5个杂质，其中杂质C是制备利奥西呱工艺中的主要杂质。在利奥西呱原料药开发过程中杂质C作为主要的工艺杂质，可能残留在利奥西呱原料药终产品中，影响产品质量。在利奥西呱的质量控制过程中分析需要合格的杂质C作为对照品，应用于利奥西呱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

目前没有公开资料报道过高收率合成杂质C的合方法。因此，我们需要对利奥西呱杂质C的合成方法进行研究，以寻求简洁、副产物少、收率高的工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、路线简单、纯度高的利奥西呱杂质C合成方法。

为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：

一种利奥西呱杂质C的合成方法，采用以下合成路线：

其中，X为F、Cl、Br或I，优选I；所述利奥西呱杂质C为化合物RCG0415。

本发明以利奥西呱中间体—化合物RCG01为原料，原料易得，依次通过甲基化反应、氢化反应、酰胺化反应和甲基化反应合成杂质C(RCG0415)，工艺简单，引入杂质少，收率及产品纯度高，产品可用作利奥西呱成品检测分析中的杂质C标准品。

上述合成路线涉及的四个步骤的反应条件还可以作如下改进。

对于化合物RCG01生成化合物RCG0414a的步骤：

由于RCG01的嘧啶环上有四个活泼的氨基氢，都可以不同程度地发生甲基化反应，相应的杂质类型较多，例如以下的双甲基化合物、三甲基化合物等，因此这一步的反应条件控制对产品选择性、收率和纯度至关重要。

在一些实施方案中，第一步甲基化反应的碱可以为NaHMDS、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、NaOH等中的至少一种，以上碱中的金属元素可替换为钾、钠、锂等常见金属元素，优选NaHMDS，NaHMDS对于反应具有更高的选择性和产物转化率，减少双甲基化合物、三甲基化合物等杂质的占比。碱的用量优选为化合物RCG01摩尔量的0.8～1.6倍，例如0.8eq、0.9eq、1.0eq、1.1eq、1.2eq、1.3eq、1.4eq、1.5eq、1.6eq等，更优选0.8～1.2倍，以抑制双甲基化合物、三甲基化合物的生成，更优选等摩尔量。