[发明专利]Crisaborole溶剂化物的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明公开Crisaborole溶剂化物的晶型及其制备方法和用途。本发明提供的晶型具有更好的水溶性，显著提高的水溶性将有助于提高药物的生物利用度，从而提高药物的成药性及药效。此外，本发明的晶型得到的制剂具有较好的稳定性，尤其是在以吡啶或1,3‑丙二醇作为辅料的药物制剂中具有高度的晶型稳定性。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及克立硼罗(本文有时称为“Crisaborole”或“克瑞沙硼”)溶剂化物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

皮肤炎症相关疾病中，牛皮癣和特应性皮炎(AD)，尤其是特应性皮炎具有易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向，同时对异种蛋白过敏，并且血液嗜酸性粒细胞增多，是一种慢性、复发性的炎症性皮肤病，部分患者还常合并过敏性哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等其他特应性疾病。近年来，尽管在临床治疗方面取得了不少突破性进展，但相关药物的研发仍面临着诸多挑战。

2016年12月,美国食品药品管理局(FDA)批准Anacor公司的Crisaborole(商品名为Eucrisa)软膏上市，成为FDA在过去15年内批准治疗AD的首个新分子实体。该药是一种磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4,PDE-4)抑制剂，其通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)发挥抗炎作用，可用于治疗特应性皮炎，其结构式如下：

而目前现有技术中共公开了数种Crisaborole晶型的相关报道，例如CN108884111A公开了Crisaborole水合物以及无水物晶型，其中无水物晶型具有易引湿性。

再例如，WO2017203514A1公开了Crisaborole乙醇化物及其制备方法，IN201941003851A公开了正丁醇化物及其制备方法，不过上述晶型制备方法中的溶残均超ICH要求。

目前仍存在开发新晶型以解决Crisaborole溶剂化物在制备药物制剂时存在的水溶性、稳定性低等问题的需求。另外，Crisaborole溶剂化物的晶型性能和制备高纯度晶型仍需进一步提高。

背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供Crisaborole溶剂化物的特定晶型，其具有更适于制备药物制剂的优异性质。例如，更高的水溶性、制剂稳定性以及更高的生物利用率。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供结构式如下式(I)所示的Crisaborole吡啶溶剂化物晶型，

在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，具有选自5.33±0.2°、14.58±0.2°、16.47±0.2°和23.23±0.2°中的至少三个特征衍射峰。

根据本发明第一方面所述的Crisaborole吡啶溶剂化物晶型，优选地，在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自18.76±0.2°、23.77±0.2°、25.71±0.2°和27.99±0.2°中的至少一个特征衍射峰。

根据本发明第一方面所述的Crisaborole吡啶溶剂化物晶型，优选地，在以衍射角2θ表示的X射线粉末衍射图谱中，进一步具有选自19.31±0.2°、21.21±0.2°、22.21±0.2°和22.87±0.2°中的至少一个特征衍射峰。

优选地，本发明第一方面所述的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。

优选地，本发明第一方面所述的晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。