[发明专利]一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52

说明书

本发明公开了一种天然产物对映‑贝壳杉烷型二萜SGP‑17的衍生物SGP‑17‑52，其制备包括以下步骤：以SGP‑17为起始原料，用噻吩酰氯对15位羟基保护生成SGP‑17‑1，SGP‑17‑1通过与甲酸乙酯和甲醇钠反应，生成SGP‑17‑2，SGP‑17‑2再通过与羟胺盐酸盐反应生成具有异恶唑环的衍生物SGP‑17‑3，化合物SGP‑17‑3通过在甲醇钠条件下被开环生成SGP‑17‑4,化合物SGP‑17‑4经过DDQ脱氢一步就生成了SGP‑17‑52。该衍生物SGP‑17‑52经过抗肿瘤活性测试，发现其具有显著的抗肿瘤活性。本发明的制备方法新颖、原料易得、操作简单，产物的产率高，易于大量制备，该衍生物可作为治疗肿瘤药物的先导性化合物。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一种对映-贝壳杉烷型二萜(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one,SGP-17)的衍生物(ent-kaurane-2-cyano-3,15-dione，SGP-17-52)，其制备方法和该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

根据国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球罹患癌症总新发1929万，死亡996万病例。目前针对恶性肿瘤的治疗主要还是通过化疗、放疗、外科手术、生物疗法等手段，然而药物产生的耐药性和放、化疗的副作用常常导致肿瘤治疗失败，患者生活质量极度下降，造成癌症防治不理想，且癌症发病率还在持续上升。鉴于这一严重的形势，癌症的防治已经成为全球的一个重大挑战。

我国中药或者民族药资源丰富，所含化学成分结构复杂多样，且可作用于多个靶点。运用在临床发挥抗肿瘤治疗作用时疗效显著，对减少不良反应也有良好的作用，且毒副作用小；此外，还可更好地促进癌症患者的康复，改善症状，提高生存率。因此，从中药或者民族药中寻找高效、天然的抗肿瘤活性新药候选化合物是创新药物研究和发掘新药的重要途径之一。迄今，现有技术中未见有本发明中对映-贝壳杉烷型二萜(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one,SGP-17)的衍生物ent-kaurane-2-cyano-3,15-dione(SGP-17-52)的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one,SGP-17)的衍生物SGP-17-52，其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方法来实现的：

一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52，具有结构式(Ⅰ)：

该衍生物SGP-17-52的制备方法，包括下述步骤：

Reagents:(a)2-Thiophenecarbonyl chloride,Pyridine,DCM；(b)HCO₂Et,NaOMe,PhH；(c)NH₂OH.HCl,aq EtOH；(d)NaOMe,Et₂O,MeOH；(e)DDQ,PhH

制备方法：

(a)化合物SGP-17-1：取对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one)，200mg溶解于10ml的二氯甲烷中，N₂护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶(2.0eq,1.324mmol,111.0μl)，2-噻吩甲酰氯(2.0eq,1.324mmol,139.5μl)，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经过简单的硅胶柱层析得到化合物SGP-17-1(265.0mg，收率：97％)。