[发明专利]一种仙鹤草酚B及其中间体伪绵马酚的合成方法

权利要求书

1.一种式b所示的伪绵马酚的合成方法，包括如下步骤：

步骤E：在有机溶剂中以碱A催化，利用位阻型保护试剂选择性保护化合物3苯环上4号位及6号位的酚羟基，得化合物4；所述位阻型保护试剂为碳酸酐二叔丁酯、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基硅三氟甲磺酸酯；

步骤F：在碱B存在下，利用甲基化试剂实现化合物4的酚羟基的甲基化，得到化合物5；

步骤G：在酸作用下实现化合物5的酚羟基的脱保护，得到化合物b，即伪绵马酚；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤E中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、丙酮、二氯甲烷、吡啶、二氧六环、水或醋酸叔丁酯，所述的有机溶剂用量为1mmol化合物3加入1～10ml有机溶剂；

所述碱A为氢氧化钠、醋酸锌、4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺，投料摩尔比为：化合物3：碱A＝1：0.5～2，化合物3：位阻型保护试剂＝1:2.1～2.5；

控制反应温度为30-50℃，反应时间为5-10h。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤F在溶剂中进行，所述的溶剂为DMF、丙酮或二氯甲烷，所述的溶剂用量为1mmol化合物4加入5～10ml溶剂；

所述碱B为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺，投料摩尔比为化合物4：碱B＝1:2～4；

所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，投料摩尔比为化合物4：甲基化试剂＝1:1.2～2；

控制反应温度为30-40℃，反应时间为15-20h。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤G中，所述酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、柠檬酸、AlCl₃、ZnCl₂、ZnBr₂或SnCl₄，投料摩尔比为化合物5：酸＝1:3～5；

步骤G在溶剂中进行，所述的溶剂为乙酸乙酯、二氧六环或二氯甲烷，所述溶剂用量为1mmol化合物5加入2-5ml溶剂；

控制反应温度为40-50℃，反应时间为3-5h。

5.如权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于：所述伪绵马酚的合成方法还包括如下步骤：

步骤C：通过还原剂将化合物1中的羰基还原为甲基；其中，所述还原剂为氰基硼氢化钠、氢化铝锂、锌-氯化汞、锌-氯化亚锡、锌-盐酸中的一种或多种；

步骤D：利用Friede-Crafts acylation反应，在路易斯酸催化下使化合物2与丁酰化试剂反应，实现苯环的正丁酰化，制备得到化合物3；

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤C按照如下实施：在反应容器中，依次加入锌粉、水，并在冰浴搅拌状态下滴加浓盐酸以控制pH在2～3，滴加完毕充分搅拌，反应液静置一定时间后后倾去水液，加入乙酸乙酯、化合物1，当反应液温度降低至5℃以下时，开始滴加浓盐酸以控制pH在2～3，滴加完毕继续反应2-3h后结束，反应液过滤，乙酸乙酯洗涤反应容器及固体，有机相依次以饱和食盐水、蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相后减压浓缩，以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂柱层析分离纯化，得到化合物2；其中投料摩尔比为化合物1：锌粉＝1:2～4。

7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述伪绵马酚的合成方法还包括如下步骤：

步骤B：利用Vilsmeier-Haack反应，在酰氯催化下间苯三酚与甲酰化试剂反应得到化合物1；

8.一种伪绵马酚的中间体化合物4，

9.一种伪绵马酚的中间体化合物5，

10.一种仙鹤草酚B的合成方法，其中仙鹤草酚B是以伪绵马酚为原料，依次经步骤H、步骤J制备得到，或者是以伪绵马酚为原料，经步骤I制备得到；

所述伪绵马酚的合成方法包括如下步骤：

步骤E：在有机溶剂中以碱催化，利用位阻型保护试剂选择性保护化合物3苯环上4号位及6号位酚羟基，得化合物4；所述碱为氢氧化钠、醋酸锌、4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺，所述位阻型保护试剂为碳酸酐二叔丁酯、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基硅三氟甲磺酸酯中的至少一种；

步骤F：在碱性条件下，利用甲基化试剂实现化合物4的酚羟基的甲基化，得到化合物5；

步骤G：在酸作用下实现化合物5的酚羟基的脱保护，得到化合物b，即伪绵马酚；