[发明专利]一种洛铂中间体的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种洛铂中间体的合成方法，该方法是以低毒的丙二酸二甲酯为起始原料，经偶联、溴代、环合、水解、酰胺化及脱水反应后合成高纯度反式‑1,2‑二氰基环丁烷。整个路线合成中，所有采用的原辅料，均为易采购、价格便宜且低毒性，反应条件无苛刻不可控，每一步反应条件均可适用于放大生产，虽然增加了反应步骤，但产品的收率却得到极大的提高，从而大大的降低了成本，得到的反式‑1,2‑二氰基环丁烷，纯度提高，完全满足后续的使用要求，极大的提高市场竞争力。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种洛铂中间体的合成方法。

背景技术

洛铂：LBP，D-19466，其化学名称为：反式-1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂(II)，结构式如下：

洛铂是由德国爱斯达制药有限公司(ASTA Medica AG)原研的第三代铂类抗肿瘤药物。洛铂属于烷化剂类的抗肿瘤药物，多数采用联合化疗的，常应用于慢性粒细胞白血病、晚期乳腺癌、小细胞肺癌。海南长安国际制药于2004年9月，成功转化了洛铂在中国的知识产权，获得独家生产经营专利，并取得国家一类新药注册证书(洛铂原料药和注射用洛铂)，应用和晶型专利(ZL94106670.3)

在洛铂的合成路线中，作为关键中间体反式-1,2-二氨甲基-环丁烷草酸盐的合成及品质尤为重要，但需要保证反式-1,2-二氨甲基-环丁烷草酸盐的品质，就必须取得高品质的反式-1,2-二氰基环丁烷。

目前现有的大多数文献或专利都以丙烯腈为起始原料，在催化剂存在下经高温高压反应合成顺反混和的1,2-二氰基环丁烷，再经精馏纯化得到反式-1,2-二氰基环丁烷；得到的反式1,2-二氰基环丁烷经氢化后得到反式-1,2-二氨甲基-环丁烷，再和草酸成盐后得到关键中间体反式-1,2-二氨甲基-环丁烷草酸盐。虽然反应步骤少，但是在制备顺反混和的1,2-二氰基环丁烷过程中，一般经过以下反应：

该反应过程中使用易燃易爆且剧毒的丙烯腈，且必须经由高温及高压反应，对环境的污染相当大，而且首先得到的是顺反混合的产品，还需经过精馏才能得到所需要的反式-1,2-二氰基环丁烷。因为反应条件非常苛刻，收率极低，几乎不可能用于工业化的生产和推广。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种洛铂中间体的合成方法，在该新合成方法中，所有采用的原辅料，均为易采购、价格便宜且低毒性，反应条件简单可控，每一步反应条件均可适用于放大生产，虽然增加了反应步骤，但产品的收率却得到极大的提高，从而大大的降低了成本，得到的反式-1,2-二氰基环丁烷，纯度提高，完全满足后续的使用要求，极大的提高市场竞争力。

为达到上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：

本发明提供的一种洛铂中间体的合成方法，包括中间体A的合成步骤以及由该中间体A制备反式-1,2-二氰基环丁烷的合成步骤，其中，所述中间体A的结构式如下：

式中，R1基团、R2基团、R3基团为为支链或直链C1-C4烷基、苄基基团。优选地，所述R1基团、R2基团、R3基团均为甲基。

进一步地，所述中间体A的合成步骤包括由式B化合物经溴代反应合成式C化合物，再由式C化合物经环合反应合成中间体A，所述溴代反应和环合反应的反应式如下：

溴代反应：

环合反应：

进一步地，在该溴代反应和环合反应的反应式中，R1＝R2，为甲基、乙基或者丙基；R3为甲基、乙基或者丙基；优选地，所述R1＝R2＝R3且均为甲基。