[发明专利]一种芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法

说明书

本发明公开一种芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法。该方法利用金属铑催化剂，对芳环进行η⁶配位活化，使其能够选择性地在苄位与氘代试剂发生氢氘交换。本发明的方法无需添加强酸或者强碱，使用廉价易得的氘代试剂作为氘源，对于各类带有不同官能团的芳烃均有很好的普适性，并且能够应用于复杂药物分子的后期的选择性氘代，具有很高的应用价值。

技术领域

本发明涉及氢氘交换技术领域，具体涉及一类由普通芳烃出发，苄位碳氢键选择性氘代的方法。

背景技术

由于氘原子的动力学同位素效应，生物体内C–D键比C–H键更加稳定。在药物研发中，往目标分子特定位点，如芳基的苄位引入氘原子，能够显著改变其药代动力学特性(ADME)。此外，氘代化合物在反应机理研究中也有着广泛的应用。

目前，对于合成苄位碳氢键氘代的化合物主要有以下几类方法：

(1)从商业可得的氘代原料出发，通过多步合成得到。该方法通常步骤繁琐，且总体产率不高。

(2)从未被氘标记的原料出发，直接在苄位进行氢氘交换来合成，步骤简单直接。但目前利用该类方法实现苄位碳氢键的氘代的报道较少，且存在较大的局限。其中一种方法是利用强碱(如叔丁醇钾/DMSO)对底物分子的苄位进行攫氢，进而与氘代试剂进行氢氘交换(Hu,Y.；Liang,L.；Wei,W.；Sun,X.；Zhang,X.；Yan,M.Tetrahedron 2015,71,1425；Tie,L.；Shan,X.-H.；Qu,J.-P.；Kang,Y.-B.Org.Chem.Front.2021,DOI:10.1039/d1qo00265a)。该方法底物官能团兼容性较差，仅适用于较为简单的分子。另外一类方法则是使用过渡金属催化剂，如Pd/C,Ru,Ni,Co,Rh,Ir等(Sajiki,H.；Aoki,F.；Esaki,H.；Maegawa,T.；Hirota,K.Org.Lett.2004,6,1485；Neubert,L.；Michalik,D.；Bahn,S.；Imm,S.Neumann,H.；Atzrodt,J.；Derdau,V.；Holla,W.；Beller,M.J.Am.Chem.Soc.2012,134,12239；Heys,J.R.J.Label Compd.Radiopharm 2010,53 716；Palmer,W.N.；Chirik,P.J.ACS Catal.2017,7,5674；Rhinehart,J.L.；Manbeck,K.A.；Buzak,S.K.；Lippa,G.M.；Brennessel,W.W.；Goldberg,K.I.；Jones,W.D.Organometallics 2012,31,1943；Smith,J.D.；Durrant,G.；Ess,D.H.；Gelfand,B.S.；Piers,W.E.Chem.Sci.,2020,11,10705)，对苄位碳氢键进行碳金属化后发生氘代。但是由于分子中其他碳氢键的影响，使用过渡金属催化的方式进行苄位氘代往往存在选择性的问题，例如芳环上sp²碳氢键也会被氘代。

综上所述，虽然芳环苄位碳氢键选择性氘代在有机化学和药物化学中具有重要意义，但现有方法存在底物适用性窄，氘代选择性差等问题，限制了它们在复杂分子后期选择性氘代中的应用。

发明内容

针对现有的底物适用性窄，氘代选择性差等不足之处，本发明提供一种在芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法。该方法通过η⁶配位活化实现，具体机理如下所示：芳环和金属铑([Rh])发生η⁶配位后，其苄位C–H键酸性大大增强。这使得苄位C–H键相比其他位置的C–H键更加容易进行H/D交换，为苄位选择性氘代提供了基础。

本发明的目的通过如下的技术方案来实现：