[发明专利]一种三甲基间苯三酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种三甲基间苯三酚的制备方法，以间苯三酚为原料，通过采用硫酸催化第一步反应，操作更为简便，同时减少了反应副产物，降低了对生产设备的损害。将第一步反应所得反应产物与碳酸二甲酯进行第二步甲基化反应，碳酸二甲酯无毒无腐蚀性，大大提升了生产的安全性，绿色环保，且提升了最终成品的质量和收率。解决了现有三甲基间苯三酚制备方法生产过程的安全性低，避免使用盐酸等强腐蚀性试剂，且采用碳酸二甲酯替代剧毒试剂硫酸二甲酯。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种三甲基间苯三酚的制备方法。

背景技术

三甲基间苯三酚，化学名称为1，3，5-三甲氧基苯，是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药和精细化工产品的合成中，如用于血管扩张剂盐酸丁咯地尔的合成。同时三甲基间苯三酚本身就是一种有效的抗痉挛药物，可以直接作用于平滑肌，通过协同效应使得括约肌和尿道平滑肌对间苯三酚更加敏感，起到加强解痉镇痛的效果。

目前，国内报道合成三甲基间苯三酚的方法主要有两种：一是以六氯苯为原料经醚化和脱氯二步反应制备三甲基间苯三酚，六氯苯毒性较大，制备过程中需要用金属钠与甲醇先反应成甲醇钠，金属钠太过活泼，不利于安全操作，同时该路线产率较低；二是以1，3，5-三溴苯为原料经甲氧基化反应制备三甲基间苯三酚，原料昂贵，且制备过程中也需要用金属钠与甲醇进行反应。

美国专利US3449503公开了以间苯三酚为起始原料，在甲醇中通入氯化氢催化反应生成部分甲基化产物，再以碳酸钾为催化剂，采用硫酸二甲酯为甲基化试剂，制备三甲基间苯三酚。该方法氯化氢使用量很大，反应过程中大量氯化氢气体会挥发出来，腐蚀性很强；此外，硫酸二甲酯为剧毒试剂，使用不安全。

文献“1，3，5-三甲氧基苯的绿色合成工艺”（合成化学, 2015, 23（8）：753-756）公开了以间苯三酚为原料，碳酸二甲酯为甲基化试剂，在K2CO3／(Bu)4NBr催化下合成了1，3，5-三甲氧基苯（即三甲基间苯三酚）。实际上，间苯三酚在上述条件下十分不稳定，因此按照该文献方法无法制得目标化合物。

因此，急需提供一种新的三甲基间苯三酚的制备方法来克服现有合成方法的不足。

发明内容

本发明提供了一种三甲基间苯三酚的制备方法，用以解决现有三甲基间苯三酚制备方法生产过程的安全性低，所用的试剂毒性大以及成品产率低的技术问题。

有鉴于此，本发明提供了一种三甲基间苯三酚的制备方法，包括以下步骤：

（1）取甲醇加入反应器中，搅拌下加入催化剂硫酸；取无水间苯三酚加入所述反应器中，搅拌至溶解，充入氮气，加热反应2～8h；冷却至室温，加入水或无机盐水溶液稀释，用萃取溶剂萃取三次，合并萃取液，减压蒸馏回收溶剂，得浓缩物。

（2）取步骤（1）所得浓缩物，加二甲基亚砜溶解，充氮保护，加入碳酸钾，升温，称取碳酸二甲酯，分成批加入，加完后加热反应1～6h，再减压蒸馏除去过量碳酸二甲酯，然后降温至室温，搅拌下滴加纯化水，滴完后搅拌下冷却析晶，过滤，滤渣用水洗涤，即得三甲基间苯三酚粗品。

（3）三甲基间苯三酚一次精制品的制备：取步骤（2）所得三甲基间苯三酚粗品，加入重结晶溶剂加热溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，搅拌下冷却析晶，过滤，得到三甲基间苯三酚一次精制品。

（4）取步骤（3）所得三甲基间苯三酚一次精制品，加入重结晶溶剂加热溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，搅拌下冷却析晶，过滤，滤渣用冷的重结晶溶剂洗涤，减压干燥，得到三甲基间苯三酚成品。

可选地，步骤（1）中，所述催化剂硫酸与无水间苯三酚的摩尔比为2～10：1。

可选地，步骤（1）中，所述甲醇与无水间苯三酚投料比为5-20：1（v/w）。

可选地，步骤（1）中，所述加热反应温度为50～120℃。