[发明专利]一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法

说明书

本发明涉及一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法，采用如式(4)所示化合物作为中间体制备阿帕鲁胺，式(4)中，R为‑COOR₁或CONH₂，R₁为烷基或芳基。所述式(4)所示化合物是通过式(3)所示化合物与酰化试剂进行反应生成酰氯酰氯再与硫氰化物发生反应生成。本申请采用新物质式(4)所示化合物作为中间体合成阿帕鲁胺，开发了一种合成阿帕鲁胺的全新工艺路线，且该工艺路线稳定性好，重复性好，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法。

背景技术

阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药 于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市， 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)，已经于2019年在中国上市。

其中文化学名为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]- 辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰，其化学结构如下结构式所示：

目前合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几种：

(1)文献WO2007126765A2首先报道以化合物1为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯 甲酰胺中间体2；以化合物3为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体4；最后两 个中间体在微波促进下制得阿帕鲁胺。该路线需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最 后的环合反应采用微波，工业化生产较为困难。

(2)PCT专利WO2016100645简化了阿帕鲁胺的新合成方法，利用3-氟-4-碘苯胺与环 丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体2与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶化合 物3在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸 酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。 路线虽然步骤较短，钯催化的羰基插入反应或格氏交换反应路线成本较高，工艺生产实验条 件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺。

(3)专利CN104211683A用TMSCN替代NaCN，避免了剧毒试剂的使用，但在最后一 步缩合反应中，采用剧毒试剂硫光气一锅法合成阿帕鲁胺，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺。

(4)专利CN108383749A以N-甲基-2-氟-4-卤代-苯甲酰胺化合物1和环丁氨酸盐酸盐2为起始原料在铜盐的催化下进行Ullman反应得到中间体化合物3，中间体化合物3酯化得到中间体化合物4，然后再与硫氰化盐在碱的存在下反应环化得到化合物5，再与化合物 6在催化剂和碱的存在下偶联缩合得到阿帕鲁胺，工艺路线如下：

相比其他方法，该方法采用1-氨基环丁甲酸盐酸盐作为原料，具有结晶性和稳定性较好， 避免使用原路线中的剧毒的氰化钠。但是该方法在由中间体3制备中间体5的过程中，由中 间体3制备中间体4后，先对中间体4进行了分离提纯，使工艺复杂化，且由中间体4制备 中间体5的反应工艺稳定性差，工艺重复性差，并且该反应采用的N-甲基-2-氟-4-卤代-苯甲 酰胺化合物1价格高，导致阿帕鲁胺的成本高。因此，该方法实际上不适于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种适合工业化生产的阿帕鲁胺 的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种式(4)所示化合物，