[发明专利]一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法

权利要求书

1.一种式(4)所示化合物的制备方法，

其特征在于：所述制备方法包括先使式(3)所示化合物与酰化试剂发生酰化反应生成酰氯所述酰氯与硫氰化物发生环化反应生成式(4)所示化合物的步骤，式(3)、式(4)和酰氯的结构式中，R为-COOR₁或CONH₂，R₁为烷基或芳基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述R₁选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述硫氰化物选自硫氰化钾、硫氰化钠、硫氰化铵中的一种或多种的组合；和/或，所述酰化试剂为氯化亚砜、草酰氯中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述酰化反应在溶剂的存在以及惰性气体保护下，在温度15～35℃下进行；和/或，所述环化反应在溶剂的存在以及惰性气体保护下，在温度40～60℃下进行。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述生成式(4)所示化合物的步骤中，先使所述式(3)化合物与溶剂混合，然后滴加所述酰化试剂，并控制温度使发生所述酰化反应，然后加入所述硫氰化物，并控制温度使发生所述环化反应，其中，进行所述酰化反应时，控制温度为15～35℃，进行所述环化反应时，控制温度为40～60℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括制备所述式(3)所示化合物的步骤：包括使式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在催化剂和碱的存在下发生反应生成所述式(3)所示化合物，式(1)中，X为卤素，R的定义同前述权利要求。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述X为F、Cl、Br或I；和/或，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种的组合；和/或，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种的组合。

8.一种式(6)所示化合物的制备方法，

其特征在于：所述制备方法包括使采用权利要求1～7中任一项所述的式(4)所示化合物的制备方法制备式(4)所示化合物，式(4)所示化合物、式(5)所示化合物在催化剂和碱的存在下发生反应生成所述式(6)所示化合物的步骤。

9.一种阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：

S1：采用如权利要求8所述的制备方法制备得到所述式(6)所示化合物；以及

S2：由所述式(6)所示化合物制备阿帕鲁胺。

10.根据权利要求9所述的阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于：式(6)中，所述R为-COOR₁，步骤S2中，使所述式(6)所示化合物与甲胺在20～30℃下进行反应得到所述阿帕鲁胺；或，

式(6)中，所述R为CONH₂，步骤S2中，先使所述式(6)所示化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在醇的存在下反应生成酯再由所述酯与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺。