[发明专利]一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法

说明书

本发明公开了一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，以S‑(‑)‑叔丁基亚磺酰胺为原料，依次与叔丁基溴、3,5‑二苄氧基溴代苯乙酮反应，得到化合物5；化合物5在季铵盐催化下，还原反应得到化合物6；化合物6脱除叔丁基亚磺酰基保护得到化合物7，在钯催化剂与盐酸存在下，将化合物7在醇溶剂中氢解，得到左旋特布他林。本发明方法简单可靠，制备成本低廉，手性产物的ee高达99.9%。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及左旋特布他林的手性制备方法。

背景技术

特布他林是一种速效短效的β-肾上腺受体激动剂，可选择性激动β2受体, 松弛支气管平滑肌、抑制内源性致痉物的释放并可抑制由内源性递质及粘膜纤毛清除加剧而引起的水肿（Kyeong H. K., Hyun J. K., Seon-Pyo H., Sang D. S., Arch. Pharm. Res.2000,23:441-445）。临床上主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺部疾病时的支气管痉挛等。特布他林具有一个苄位仲醇的手性中心，但是目前临床使用的都是消旋体。研究表明，特布他林的左旋体才是发挥药效的有效成分（J. Med. Chem.,1972, 15, 1182-1183），右旋体不仅无效，而且还有毒副作用，所以研究左旋特布他林的制备方法，并对这种左旋体进行重新上市，具有重要的临床应用价值，比如CN110156614A公开了左旋(-)特布他林与市售消旋体相比，可以成倍提高抗哮喘药效，为哮喘相关疾病提供一种新的优选治疗方案。

已经公布的左旋特布他林的制备方法主要有以下几种：

一，拆分法。使用酒石酸或者酒石酸衍生物对消旋的特布他林进行拆分是最简单直观的制备左旋特布他林的方法（CN1273966A，CN201810147612.1）。但是这种方法往往需要多次结晶才能得到满意的对映体纯度，整个过程操作复杂，收率低，而且至少有一半的产物被废弃，不符合目前倡导的绿色化学的原则。

二，酶法。酶还原方法是由潜手性酮制备手性仲醇的常用方法，但是需要筛选合适的酶类催化剂，而且经常存在还原效率低等缺点（Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic, 84, (2012), 83–88）。

三，硼烷在手性硼催化剂（Corey-Bakshi-Shibata催化剂或者类似物）作用下对潜手性酮的还原，存在硼烷的毒性和后处理困难的缺点，难以实现工业化生产。

四，手性钌催化的转移氢化法实现2-氯苯乙酮的不对称还原，得到合成左旋特布他林的关键中间体（Chem. Pharm. Bull. 65, (2017), 389-395）。这类方法用到了价格较高的贵金属，而且产物的ee只有91%，不能满足需求。

现有技术存在种种缺点，因此研发新的操作简单、高效、低成本的方法来制备左旋特布他林具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备左旋特布他林的方法；本方法简单可靠，制备成本低廉，手性产物的ee高达99.9%。

本发明的技术方案是：一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，在钯催化剂与盐酸存在下，将化合物7在醇溶剂中氢解，得到左旋特布他林；其中，化合物7的化学结构式如下：

左旋特布他林的化学结构式如下：

。

上述技术方案中，钯催化剂为钯碳催化剂；醇溶剂为小分子醇，优选甲醇。具体的，把化合物7溶于甲醇中，加入钯碳催化剂，滴入盐酸，在常压氢气中氢解1~3小时，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏，残余固体经结晶，得到产物盐酸左旋特布他林8。