[发明专利]25-羟基胆固醇合成及纯化的方法

说明书

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种25‑羟基胆固醇合成及纯化的方法，包括以下步骤：(1)使含有式(I)所示化合物和式(II)所示化合物的混合物与加成试剂接触，得到加成产物；其中，以所述混合物的总重量为基准，所述式(I)所示的化合物的含量为10‑60wt％；所述加成试剂具有式(III)所示的结构；式(I)和式(II)中，R¹为H或C1‑C4的酰基；式(III)中，R²为C1‑C4的酰基；并且，R¹和R²相同或不同；(2)使所述加成产物与碱进行皂化反应，得到皂化产物；之后经结晶分离得到25‑羟基胆固醇。本发明提供的制备25‑羟基胆固醇的方法，具有原料易得、工艺步骤简单且安全的优势。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种25-羟基胆固醇合成及纯化的方法。

背景技术

25-羟基维生素D3有广泛的应用前景，经济价值高，25-羟基胆固醇是合成25-羟基维生素D3的重要原料。现有的制备25-羟基胆固醇的方法通常包括以下方法，例如：

(a)羟汞法

该方法(C.R.Chimie,6,79-82,2003)以24-脱氢胆固醇(或衍生物)为原料，采用醋酸汞做羟汞化反应，用到了剧毒汞试剂，污染大，存在较大的安全隐患，汞残留难去除，难以实现工业化；

(b)环氧氧化法

该方法(Chem.Pharm.Bull.21(2),457-458,1973)以24-脱氢胆固醇作为起始原料，在间氯过氧苯甲酸作为环氧化试剂的条件下进行环氧化反应，环氧化反应结束后利用四氢铝锂进行开环。该方法用到了过氧化剂和强还原性的四氢铝锂，操作要求高，存在较大的安全隐患，且m-CPBA环氧化C24-C25的双键生成得到氧化物的选择性差，会环氧化C5-C6的双键，得到随机混合物，造成25-羟基胆固醇和副反应的产物难分离，不适于工业化。

(c)路易斯酸催化水合法

该工艺路线(CN104130306A)以24-脱氢胆固醇(或衍生物)为原料，在路易斯酸催化剂催化条件下，1～100eq的水合试剂作用下，24位的双键打开，水合试剂(R²为H或C1～C4的酰基)与24-脱氢胆固醇(或衍生物)发生水合反应。水合产物用碱皂化得到25-羟基胆固醇。该路线的原料为高含量24-脱氢胆固醇(或衍生物)，工业生产中难得到，且用到了难除去的路易斯酸催化剂，甚至要用到含重金属的路易斯酸催化剂才能得到较高转化率，有安全隐患，环保压力大。难以实现工业化。

综上，现有技术中制备25-羟基胆固醇时，需要使用较纯的24-脱氢胆固醇(或衍生物)作为起始原料，但是制备较纯的24-脱氢胆固醇(或衍生物)成本较高、操作复杂，不利于工业化生产。同时，现有的制备25-羟基胆固醇的方法存在工艺复杂且存在安全隐患的缺陷，并且，原料24-脱氢胆固醇(或衍生物)不易得到；因此，需要寻求一种原料易得、工艺简单且安全的制备25-羟基胆固醇的方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的原料不易得、制备工艺复杂且存在安全隐患的技术问题，提供一种制备25-羟基胆固醇的方法，该方法具有原料易得、工艺步骤简单、安全系数高等优势，同时还利于实现产业化。

本发明的发明人经大量的研究发现，在制备25-羟基胆固醇，可以使用24-脱氢胆固醇(或衍生物)+胆固醇(或衍生物)的混合物料作为起始原料，无须得到纯度较高的24-脱氢胆固醇(或衍生物)，节约了大量的纯化成本(例如需要高效工业制备柱提纯得到纯的24-脱氢胆固醇，成本非常高)，并且制备收率也可达到与现有技术相当的水平。

为了实现上述目的，本发明提供一种25-羟基胆固醇合成及纯化的方法，该方法包括以下步骤：