[发明专利]一种喹硫平的制备方法

说明书

本发明公开了一种应用钌催化剂合成喹硫平的方法。以11‑哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮与二乙二醇为原料，在钌催化剂的催化作用下，制得11‑[4‑[2‑(2‑羟乙氧基)乙基‑1‑哌嗪基]]‑二苯并[b,f][1,4]硫氮，产品纯度≥95％，收率≥90％。该方法反应条件温和，原子利用率高、产品收率高、水是唯一副产物、成本低并对环境友好，适合工业生产。

(一)技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗精神病药物喹硫平(11-[4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]]-二苯并[b,f][1,4]硫氮)的制备方法。

(二)背景技术

半富马酸喹硫平(quetiapine hemifumarate)，通用名：恩瑞康、启维，英文通用名：Quetiapine，化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮氮半富马酸盐，由英国AstraZeneca公司开发，1997年被美国FDA批准上市，同年首先在英国上市。2000年国产喹硫平被批准上市，同年进口喹硫平也在国内注册并于次年在国内上市，它是一种非典型抗精神病药，可阻断脑内多巴胺和5-羟色胺等多种神经递质受体，具有较强的抗精神病作用，与其他类抗精神病药物相比,该药的特点在于具有较高的受体选择性,同时不会引起椎体外系的不良反应，本品口服吸收良好，代谢完全，是临床治疗精神分裂症的一线药物。

半富马酸喹硫平结构式：

11-[4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]]-二苯并[b,f][1,4]硫氮是合成半富马酸喹硫平的前体，它通常是由11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮与2-(2-氯乙氧基)乙醇反应制得。该方法存在缺点：采用卤代烃取代构造C-N键，该方法虽然容易反应，但是产率低，产生大量不良废物，生产成本较高。

(三)发明内容

为了克服现有技术产率低、副产物多以及成本高的缺陷，本发明提供一种喹硫平(11-[4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]]-二苯并[b,f][1,4]硫氮)的制备方法。该方法反应条件温和，原子利用率高、产品收率高、水是唯一副产物、成本低并对环境友好，适合工业生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种喹硫平的制备方法，所述方法为：

以11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮与二乙二醇为原料，在钌催化剂和有机溶剂中，120～160℃(优选为140℃)反应3～10h(优选为5h)，所得反应液经后处理，得到所述喹硫平(11-[4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]]-二苯并[b,f][1,4]硫氮)；所述的钌催化剂、二乙二醇与11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮的物质的量之比为0.02～0.05：1～5：1，优选为0.03：3：1；所述的钌催化剂为二(三苯基膦)羰基乙腈合二氯化钌、二(三苯基膦)羰基一水合二氯化钌或四(三苯基膦)合二氯化钌，优选为二(三苯基膦)羰基乙腈合二氯化钌。

反应方程式如下：

作为优选，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、DMSO、叔戊醇中任意一种，更优选为甲苯。不能使用含水溶剂，因为水分会抑制反应的进行。

作为优选，所述的有机溶剂与11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮的质量比为8～10：1，进一步优选10：1。

进一步，所述后处理为：所述反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除乙酸乙酯，利用快速制备液相色谱仪纯化，以体积比为2～20:100的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液为洗脱液进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸馏，得到喹硫平。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：