[发明专利]亚麻酸-甲硝唑化合物及其制备方法和应用

说明书

亚麻酸‑甲硝唑化合物及其制备方法和应用，反应容器中加入亚麻酸、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺缩合剂，室温搅拌5分钟后，加入甲硝唑、三乙胺（为碱），4‑二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应过夜。薄层色谱法（TLC）检测亚麻酸原料消失完全，体系有白色沉淀析出，硅藻土过滤。滤液旋干后柱层析得甲硝唑‑亚麻酸酯化产物。本发明成功制备亚麻酸‑甲硝唑化合物，产率高，为48.7%，且该化合物在体内、体外对幽门螺杆菌、特别是对甲硝唑耐药的幽门螺杆菌有较好的抑制作用、能促进小鼠胃粘膜炎症组织修复；在酸性环境中稳定、细胞毒性低、专一性强；不容易产生耐药，可作为治疗幽门螺杆菌的首选药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种亚麻酸-甲硝唑化合物及其制备方法和应用。

背景技术

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种革兰氏阴性菌，螺旋形、微需氧，生长条件要求苛刻。研究显示，Hp感染能导致急、慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡及胃癌、淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病,并与肠道的外肝癌、糖尿病等发病有关。目前，Hp感染的治疗方案是三联或新四联疗法，即同时服用“质子泵抑制剂(奥美拉唑等)+两种抗生素(从克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝唑等中选两种)”或“铋剂(枸橼酸铋钾等)+质子泵抑制剂(奥美拉唑等)再+两种抗生素(从克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝唑等中选两种)”。但随着抗生素的长期使用，Hp对抗生素产生不同程度的耐药，导致根治失败率越来越高。甲硝唑成本低、效果好、副作用比较少，可以作为根治Hp的一线药物；但容易产生耐药，目前耐药非常严重，不能再作为一线首选药物。周海川等2018年11月到2019年3月在重庆梁平地区采集胃粘膜样本调查耐药情况显示该地区幽门螺杆菌对甲硝唑耐药率高达96.81％。因此，如何克服甲硝唑容易耐药和提高甲硝唑对耐药幽门螺杆菌的敏感性的问题，是恢复甲硝唑作为一线药物迫切需要解决的问题。

本发明涉及的亚麻酸-甲硝唑制备是全新的制备工艺，未见有相同制备工艺的报道，该工艺流程简便、操作简单、产量比较高；而且该工艺制备的亚麻酸-甲硝唑对幽门螺杆菌、特别是对甲硝唑耐药的幽门螺杆菌有特异性的抑制作用、不容易产生耐药、细胞毒性低、酸性环境稳定，能缓解幽门螺杆菌对甲硝唑耐药的问题，其用途属于首次公开。

发明内容

解决的技术问题：为了解决幽门螺杆菌对甲硝唑容易耐药的问题，提高甲硝唑对耐药幽门螺杆菌的抑菌效果，本发明提供一种亚麻酸-甲硝唑化合物及其制备方法和应用，制备得的亚麻酸-甲硝唑对甲硝唑耐药的幽门螺杆菌有较好的抑制作用，且不容易产生耐药、有特异性抑制作用、酸性环境稳定，可作为治疗幽门螺杆菌感染的首选药物。

技术方案：一种亚麻酸-甲硝唑化合物的制备方法，包括如下步骤：第一步，脱水反应：按比例，反应容器中加入亚麻酸139mg，5毫升二氯甲烷(DCM)，103mg 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)缩合剂，室温搅拌混匀；第二步，酯化反应：按比例，加入甲硝唑94mg，0.5mL三乙胺，5mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，亚麻酸与甲硝唑的摩尔比为1:(1.1～1.2)，室温反应过夜；第三步，过滤纯化：TLC检测亚麻酸原料消失完全，体系有白色沉淀析出，硅藻土过滤，滤液旋干后柱层析得酯化产物。

上述亚麻酸与甲硝唑的摩尔比是1:1.1。

上述制备方法制得的亚麻酸-甲硝唑化合物。

上述亚麻酸-甲硝唑化合物在制备治疗甲硝唑耐药的幽门螺杆菌药物中的应用。

有益效果：本发明成功制备亚麻酸-甲硝唑化合物，产率比较高；其次，本发明亚麻酸-甲硝唑制备方法简单、成本低；第三，本发明制备的亚麻酸-甲硝唑化合物可用于治疗甲硝唑耐药或敏感的幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病，而且其作用特异性高、毒副作用小、酸性环境稳定、不易产生耐药，可以缓解幽门螺杆菌对甲硝唑耐药的问题。

附图说明

图1为亚麻酸-甲硝唑化学反应示意图；