[发明专利]一种索马鲁肽的制备方法

权利要求书

1.一种索马鲁肽的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)固相合成获得全保护的第一肽段，所述第一肽段的氨基酸序列为R-His(R1)-Aib-Glu(R2)-Gly-Thr(R3)-Phe-Thr(R3)-Ser(R3)-Asp(R2)-Val-Ser(R3)-Ser(R3)-Tyr(R3)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln(R1)-Ala-COOH；

(2)固相合成获得全保护的第二肽段，所述第二肽段的氨基酸序列为NH₂-Ala-Lys[AEEA-AEEA-γ-Glu(R2)-Otc(R2)]-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R4)-Leu-Val-Arg(R5)-Gly-Arg(R5)-Gly-R6；

(3)将所述全保护的第一肽段与所述全保护的第二肽段混合，发生缩合反应，以便获得全保护的索马鲁肽中间体；

(4)利用切割试剂切割所述全保护的索马鲁肽中间体，获得切割液，以便获取索马鲁肽粗品；

其中，R选自Boc、Fmoc、Alloc、Cbz中的任意一种；

R1选自Trt、Boc、Dmbz、TOS中的任意一种；

R2、R3各自独立地选自OtBu、Bn、pNB、Mpe中的任意一种；

R4选自Boc、Alloc、Cbz中的任意一种；

R5选自Pbf、Pmc、Mts中的任意一种；

R6选自4-(hydroxymethyl)phenol、2-Cl-Trt-Cl中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，保护基R6预先构建于固相合成所述全保护的第二肽段时所用的树脂中，所述树脂为2-Cl-trityl resin或SASRIN resin。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述全保护的第一肽段与所述全保护的第二肽段混合之前，利用缩合试剂对所述第一肽段的C端活化，所述活化的时间为0.1-2h。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂选自DIC、EDCI、HATU、HCTU、PyAOP、PyBOP中的至少之一。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中进行缩合反应时，所述全保护的第一肽段与所述全保护的第二肽段等比例混合；

任选地，所述缩合反应的时间为2-12h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述切割试剂为TIPS、EDT、苯酚、茴香硫醚、水中的至少之一和TFA的混合液。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述切割试剂中TFA的浓度为85％-97.5％v/v；

任选地，所述切割试剂切割所述全保护的索马鲁肽中间体的时间为2-3h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)进一步包括将所述切割液进行浓缩、沉淀、过滤，以便获取所述索马鲁肽粗品；

任选地，沉淀时所用的沉淀剂选自冰乙醚、冰甲基叔丁基醚中的至少之一。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括利用高效液相色谱法对所述索马鲁肽粗品进行纯化，以及转盐和脱盐的步骤。