[发明专利]来曲唑关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种来曲唑关键中间体(I)的制备方法，以2‑(4‑氰基苯基)甲酰甲酸(II)、4‑卤代苯腈(III)为原料，在碱、溶剂和催化剂条件下，一步反应生成目标产物。该制备方法路线新颖，操作简单可控，反应收率高，经济节约，并可确保后续制备得到高纯度的来曲唑，为高纯度的来曲唑的工业上规模化放大生产提供了保障。

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，特别涉及一种第三代芳香化酶抑制剂来曲唑中间体的合成方法。

背景技术

来曲唑(Letrozole)，化学名4,4'-(1H-1,2,4-三氮唑-1-次甲基)-二苯甲腈，是诺华公司开发的第三代高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍，特别适用于绝经后的乳腺癌患者。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。

江西师范大学硕士论文《芳香化酶抑制剂来曲唑的合成工艺研究》第二章中总结了2014年以前公开的六条主要的来曲唑合成路线，结合2014年以后关于来曲唑合成路线的报道，现有技术中公开的来曲唑合成方法主要有：

路线一

专利US4749713最早公开了来曲唑的合成路线：以对甲基苯腈为原料，经溴化生成对溴甲基苯腈，再与1H-1,2,4-三氮唑反应生成4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈，最后与对氟苯腈反应，制得目标产物来曲唑。该路线除了生成目标产物来曲唑外，还会得到相应的l,3,4-位异构体副产物。

为减少副产物的生成，CN200410080092.5等专利对第二步反应后的产物进行了异构体分离。通过控制加入盐酸的量，控制两异构体成盐后析出的顺序，进而分离两者成盐后的产物，用碱解离，再进行第三步反应。该改进后两步的收率为45.1％，可有效提高来曲唑的纯度，但是该改进方法需要用到一定量腐蚀性的强酸、强碱，且产生大量废水，不适用于工业化生产。

WO2004076409等使用4-氨基-1,2,4-三唑替换1H-1,2,4-三氮唑，提高了N-烷基化反应的选择性，再经过去氨基化得到第二步反应产物，减少了异构体的生成。但是采用此改进方法总产率没有增加，且去氨基化的重氮化反应不适宜用于工业化生产。

《中国医药工业杂志，2015，46(3)，225-227》公开了用1H-1,2,4-三唑钠替换1H-1,2,4-三氮唑的改进方法。该方法将后两步的收率提高至54.8％，但是仍需要使用强酸强碱，且两步反应均需要控制在低温下进行，同样不适用于工业化生产。

路线二

US4978672公开了N-叔丁基对溴苯甲酰胺与甲酸乙酯反应，在正丁基锂存在下生成4,4'-二(N-叔丁基氨甲酰苯基)甲醇，经氯化得到4,4'-二氰基二苯基氯甲烷，然后与1H-1,2,4-三氮唑缩合制得目标产物来曲唑。该路线需要-60℃低温和有机锂，规模化生产成本高，安全隐患大。

路线三

《中国药科大学报,2003,34(4):375-376》中以苯胺作为起始原料，与甲醛缩合得到4,4'-二氨基二苯基甲烷，再与亚硝酸钠反应得到重氮盐溶液，后再加入氰化亚铜，经重氮化反应制得4,4'-二氰基二苯基甲烷，经NBS溴代合成4,4'-二氰基二苯基溴甲烷，最后与1H-1,2,4-三氮唑钾发生缩合反应，最终制得目标产物来曲唑。该合成路线长，重氮化反应中使用的氰化亚铜毒性大，安全隐患大，且总收率仅5.3％，不适于工业生产。

路线四