[发明专利]替米沙坦中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种替米沙坦中间体的合成方法，所述的替米沙坦中间体为2‑甲基‑4‑(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)胺(1)，所述的合成方法为：以N‑(4‑甲酰基‑2‑甲基苯基)三甲基乙酰胺和N‑甲基‑1,2‑苯二胺为原料进行反应，生成化合物(14)，再以化合物14为反应物，反应生成所述的替米沙坦中间体2‑甲基‑4‑(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)胺(1)，化合物(14)的化学结构式如下：本发明提供的替米沙坦中间体的合成方法，该合成路线具有原料易得，安全性高，副反应少，产品纯度高，总收率较高，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种替米沙坦中间体的合成方法。

背景技术

替米沙坦是一种抗高血压药，已被FDA批准的沙坦类药物。它属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有维持心血管系统正常调节功能，减少高血压引起的器官损害的优点。与其它降压药相比，替米沙坦具有最佳的疗效和较低的毒性，可用于控制血压平衡。各种报道表明，2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)的有效合成是生产替米沙坦的关键。

Ries U.J.等人介绍了替米沙坦的首次合成。其合成路线如下所示，

从2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(2)出发，依次进行亲核取代和水解反应，得到替米沙坦。

该路线中，化合物(2)需要实验合成，成本昂贵。

CN107434786A提供了2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(2)的合成方法。路线如下：

上述路线中通过化合物(1)在五氧化二磷和对甲苯磺酸存在的高温条件下与正丁酰胺反应得到化合物(4)，然后用次氯酸钠溶液氧化关环得到替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(2)。

通过上述方法可以方便构建苯并咪唑环，但第一步反应中需要在对甲苯磺酸和五氧化二磷存在下完成，对设备腐蚀性大，成本和能耗相对较高。

目前对于苯并咪唑环的构建有以下方法：

CN109400536A通过以化合物(5)与化合物(6)为原料，在三乙胺做缚酸剂下环合，再通过催化还原硝基得到化合物(8)。收率良好，操作简单，但化合物(6)不易获得，且还原催化剂昂贵。路线如下：

Mónica I.García-Aranda等人介绍了取代的苯甲醛和邻苯二胺在保险粉(连二亚硫酸钠)作用下制备苯并咪唑环，不过反应温度比较高，原料不易获得，成本较高，路线如下：

文献(替米沙坦关键中间体的合成工艺改进，中国药物化学杂志，2020，30(3)：149-152。)中也提到构架苯并咪唑环的方法，不过没有具体的粗品纯化方法。

上述方法具有一些缺点，例如原料昂贵，且需要使用昂贵的Pd/C作催化剂，以及在高温反应条件，此外，这些反应后处理繁琐，产品都需要通过硅胶色谱柱分离纯化，不适合工业化生产。

目前三甲基乙酰胺的水解方法如下：