[发明专利]噻唑医药中间体合成工艺

说明书

本发明公开了噻唑医药中间体合成工艺，步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20‑30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩；本发明噻唑医药中间体合成工艺，通过引入消泡剂正己烷，可以使产生的气体泡沫很快从溶剂中溶出、释放，避免了一次性冲出的现象，通过引入正己烷溶剂，可以有效地在低温下析出固体，且杂质可以控制在1%左右，大大降低了纯化难度，更利于结晶。

技术领域

本发明涉及噻唑的合成方法，特别涉及噻唑医药中间体合成工艺，属于吡啶的合成技术领域。

背景技术

噻唑是一种有机物，化学式为C3H3NS，无色或淡黄色、有特殊臭味液体，可用作有机合成试剂，用于合成药物、染料、橡胶促进剂、胶片成色、杀菌剂和染料等。同时噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性，在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。

噻唑作为医药中间体的关键部分，市场上一直以来少有能够实现大批量生产的能力。噻唑在生产的过程中一般为重氮化反应，而重氮化反应特点的是容易差生副产物，温度控制的精确度难以把控，反应产生气体较多，非常容易喷料，造成放大反应的风险，同时产物纯化困难，不利于结晶。

发明内容

本发明的目的在于提供噻唑医药中间体合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：噻唑医药中间体合成工艺，其合成步骤如下：

步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；

步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20-30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；

步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩，约为21kg；

步骤四：室温下，将乙醇、以上步骤得到的产物加入反应器并开启搅拌，再加入硫脲后，升温80℃回流约2小时左右TLC监控完全，再进行后处理：将反应液旋蒸浓缩至不再有液体滴下，将所得固体溶于冷水中（约5℃），溶液呈淡黄色，用K2CO3 调节产物的PH到8，再将所得溶液进行抽滤，得到黄色粘稠固体，再将滤饼用水淋洗4次，烘干得产物约为11.6kg。两步总收率约95%；

步骤五：真空下往100L釜中加入37.5kg自来水，开启机械搅拌，加入8kg溴化钾，搅拌溶清。冰水浴降温至0-5℃，从恒压滴液漏斗中滴加3kg浓硫酸，控温0-10℃，加入3kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯, 控温0-10℃，加毕，控温0-10℃，搅拌2h，2.6kg亚硝酸钠分批加入，加入15kg正己烷，控温0-10℃, 搅拌1h。

步骤六：开始滴加亚硝酸钠水溶液，控温-3-3℃，4-5h滴毕，搅拌5h，监控反应完全，水浴升温至20-30℃，搅拌30min，静置分层，舍弃下层水层，上层有机层加入12Kg 10%亚硫酸钠水溶液，控温20-30℃，搅拌30min，分层，上层有机层加入15kg水，搅拌30min，分层，保留上层有机层，控温20-30℃，加入活性炭搅拌1h，用砂芯漏斗过滤活性炭，滤毕将下层少量水分去，升外围水浴至30-35℃，水泵减压蒸馏，当体系固体析出，搅拌粘稠时，停止蒸馏，加入9kg正己烷，继续减压蒸馏，在冰水浴，降温至5-10℃，搅拌1.5h-2h，过滤，抽干。固体产品于抽滤漏斗中用1.5kg正己烷洗涤一次，得到黄色至类白色固体即可。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤二中的溴的二氯甲烷溶液制备方法为：将液溴加入到4倍体积的二氯甲烷中混合，约每13.8kg Br2与50L二氯甲烷混合。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤四中烘干得到的产物熔点为177-178℃，步骤四中产物的总收率为95%。