[发明专利]一种绿光响应高分子纳米药物载体

说明书

本发明公开了一种绿光响应高分子纳米药物载体。其特征在于首先合成了一种含给体‑受体斯坦豪斯加合物的绿光响应两亲(亲水亲油)高分子，然后该高分子和药物在溶液中自组装形成囊泡，最后获得包载有亲/疏水性药物的绿光响应纳米药物载体。本专利制备的纳米药物载体利用低能量绿光作为响应开关，避免了激发光源对生物组织造成光损伤的问题；与传统高分子胶束药物载体相比，该方法制备的高分子囊泡药物载体具有更大的载药量、更多的载药及释药模式。

技术领域

本发明具体涉及一种绿光响应高分子纳米药物载体，属于生物医用材料领域。

背景技术

近年来，由于刺激响应纳米药物载体可以实现抗癌药物在病灶部位的富集，降低了相应药物的毒副作用而被批准进入临床，已成为纳米医学领域的重要发展方向。截止目前，已发展了pH响应、氧化还原响应、光响应、热响应和酶响应等刺激响应纳米药物载体。其中，光响应高分子纳米药物载体由于其独特的优势受到广泛的研究。首先，光响应高分子纳米药物载体具有极强设计性、体内无毒性和长循环性等优点，并且能够提高病灶部位的药物浓度，降低注射量，减少副作用。其次，在光照下，光响应高分子纳米药物载体能够实现药物快速释放，无需添加额外的助剂。再次，可以通过调节光强、波长和辐照时间来控制它们的药物释放行为。总之，由于以上各种优点，使得光响应高分子纳米药物载体在肿瘤学和临床医学中受到广泛关注。

目前，光响应高分子纳米药物载体主要使用紫外光作为响应开关。这是因为紫外光的设备价格便宜，容易搭建。为构建该类纳米药物载体，往往在高分子的结构中引入紫外光响应基元，如偶氮苯、邻硝基苄酯、香豆素和螺吡喃等化合物的衍生物。

公开号为CN109821025A的专利公布了一种光和氧化还原双重刺激响应环糊精高分子载体，包括与亲水高分子链段相连的环糊精、和末端修饰有偶氮苯基团的疏水高分子链段。首先通过偶氮苯与环糊精的主客体识别作用来形成两亲高分子，其中端部修饰有偶氮苯基团嵌入环糊精的空腔中；随后将形成的两亲高分子在水溶液中和药物自组装形成囊泡。在光照条件下偶氮苯和环糊精分离，导致高分子亲水段和疏水段分开，致使囊泡破裂，进而释放药物。然而，紫外光本身具有一定的光毒性，这限制了紫外光响应高分子纳米药物载体的临床应用。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术的不足而提供一种绿光响应高分子纳米药物载体。我们首先利用给体-受体斯坦豪斯加合物作为光响应单元设计了一种新的绿光响应两亲高分子，随后将该高分子和药物在溶液中自组装形成囊泡，最后获得包载有亲/疏水性药物的绿光响应纳米药物载体。在530nm左右的绿光照射下，绿光响应纳米药物载体中给体-受体斯坦豪斯加合物会从疏水状态迅速转变成为亲水状态，导致疏水性药物与纳米载体相互作用减弱而释放，同时亲水性药物由于囊泡双层膜渗透性的增加而释放。与传统的紫外光响应高分子纳米药物载体相比，所制备的绿光响应高分子纳米药物载体采用能量更低的绿光作为响应开关，避免了高能紫外光的使用对生物组织造成的光损伤问题，进一步推动光响应高分子纳米药物载体的临床应用。

一种绿光响应高分子纳米药物载体包括：

(1)呋喃衍生物的制备：将1.51g米氏酸或1,3-二甲基巴比妥酸和0.961g糠醛溶解在30mL水中，室温反应16h；反应完成后，经过滤、水洗处理，获得黄色固体；将黄色固体重新溶解在二氯甲烷中，依次使用饱和亚硫酸氢钠溶液、超纯水、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤；最后经无水硫酸镁干燥、过滤和旋蒸处理，获得呋喃衍生物；

(2)聚乙二醇-b-聚(丙烯酸己酯-co-甲基丙烯酸五氟苯酯)的制备：将1～10份2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸聚乙二醇单甲醚酯、0.05～0.2份偶氮二异丁腈、4～8份甲基丙烯酸五氟苯酯、40～80份丙烯酸己酯溶解在1～10mL二恶烷中，60～90℃反应2～30h；反应完成后，经透析处理，获得聚乙二醇-b-聚(丙烯酸己酯-co-甲基丙烯酸五氟苯酯)；