[发明专利]一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药中间体及抗肿瘤药物领域，具体涉及一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用。以N,N‑二(2‑羟乙基)‑苯胺为原料，经过Vilsmeier‑Haack反应制备含氮芥的芳香醛中间体，然后进一步与2‑乙酰吡啶反应制备含氮芥的三联吡啶配体L1。方法简单易行，对设备要求低，目标化合物分离提纯容易。该化合物结构上具有良好的对称性，是目前结构最简单、含芳香氮芥的三联吡啶衍生物。可作为各种金属离子的配体，设计各种含氮芥的金属配合物。体外抗肿瘤实验表明该化合物具有优异的的抗肿瘤效果，能有效抑制肿瘤细胞的生长、迁移、爬行和克隆等特点，在抗肿瘤药物领域具有广泛的研究开发价值。

技术领域

本发明涉及医药中间体及抗肿瘤药物领域，具体涉及一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用。

背景技术

自2,2':6',2-三联吡啶被首次合成以来，三联吡啶衍生物以及三联吡啶金属配合物的研究在光物理、光化学、超分子化学、药学、材料科学和超分子化学等领域发等方面具有重要的研究价值，并受到了广泛重视。目前三联吡啶及其金属配合物的研究，主要是以设计含各种不同取代基的衍生物为基础，使得其发展实用性较强。常见的合成方法有成环法和偶联法等。三联吡啶衍生物可以与很多过渡金属离子进行配位，如Zn(II)、Co(II)、Cu(II)、Ni(II)、Fe(II)、Ru(II)、Os(II)、Ir(III)等。合成的配合物也因三联吡啶配体上的取代基不同而产生不同的抗肿瘤活性。

氮芥类药物是最早用于肿瘤治疗的药物之一，并且目前仍是临床应用的一类重要的抗肿瘤药物。其抗肿瘤机理是通过在细胞内形成缺电子的乙撑亚胺离子，进而与DNA、RNA或酶类生物大分子的富电子中心反应，产生共价结合，导致这些生物大分子丧失活性，使细胞复制受阻，从而达到抗肿瘤的目的。氮芥类抗肿瘤药主要由两部分组成，即烷基化部分和载体部分：

烷基化部分即通式中的双β-氯乙胺基，也称氮芥基，是抗肿瘤活性的功能基团；载体部分主要影响药物的物化性质，以及在体内的吸收、分布等药代动力学性质。通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。常见的氮芥类药物有：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、盐酸苯达莫司汀和美法仑：

这些药物的临床应用主要有：淋巴瘤、多发性骨髓瘤、上皮瘤、乳腺和前列腺等肿瘤。氮芥类化合物的结构修饰主要集中在载体部分，无论是游离的还是与各种载体相连，均无结构专一性，都具有抗肿瘤作用。因此，开发新型氮芥类药物，获得不同载体与活性的构效关系，为开发高效低毒的氮芥抗肿瘤药物提供重要的理论基础。

氮芥作为一类重要的抗肿瘤药物，而三联吡啶又是金属配合物最广泛应用的配体之一，但到目前为止，氮芥与三联吡啶的偶联物极少见有报道。主要因为两者的偶联需要多步反应进行，而且反应产物的分子结构会偏大。药物在体内的吸收、分布、代谢等方面也随之发生变化，会导致复杂的药效学情况。如何用最少的反应步骤合成结构简单、同时含氮芥和三联吡啶的衍生物是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种含氮芥的三联吡啶配体及其制备方法和应用。以N,N-二(2-羟乙基)-苯胺为原料，经过Vilsmeier-Haack反应制备含氮芥的芳香醛中间体，然后进一步与2-乙酰吡啶反应制备含氮芥的三联吡啶配体L1。方法简单易行，对设备要求低，目标化合物分离提纯容易。该化合物是目前结构最简单、含芳香氮芥的三联吡啶衍生物，一方面本身具有优异的抗肿瘤效果。另一方面，可作为各种金属配合物的配体，设计各种含氮芥的三联吡啶金属配合物，具有广泛的研究开发价值。

本发明的技术方案之一，一种含氮芥的三联吡啶配体(L1)，分子式为：C₂₅H₂₂Cl₂N₄；化学名称：4-(4-[双(β-氯乙基)氨基]苯基)-2,2':6',2-三联吡啶；分子量：448.1222；

为(Ⅰ)所示结构式的化合物；