[发明专利]一种NIR-II光响应的水凝胶及其制备方法与用于制备抗癌药物中的应用

说明书

本发明属于抗癌纳米复合物水凝胶技术领域，具体为一种在WO_2.9纳米片改造下的水凝胶(WB@hydrogel)。此外，本发明还涉及该纳米复合物水凝胶的制备及其在抗癌纳米复合物水凝胶中的应用。本发明研究发现，该种纳米材料具有近红外二区(NIR‑II)光响应活性和重编程促血管生成的肿瘤微环境的能力，能够意外地应用于抗癌领域，即在NIR‑II激光作用下，在肿瘤组织部位产生一氧化氮(NO)，并逆转肿瘤微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子的相对表达量，从而解决传统肿瘤血管抑制药物抗癌能力不足，易复发等诸多缺陷。

技术领域

本发明属于抗癌纳米复合物水凝胶开发技术领域，涉及一种NIR-II光响应的琼脂糖水凝胶，特别涉及一种逆转促血管生成的肿瘤微环境的抗癌纳米复合物水凝胶。

背景技术

癌症，又称恶性肿瘤，具有细胞转移性强、增殖异常，生长不可控制等特点。由于发病初期难以被发现，晚期难以得到有效控制而导致的高致死率，已经使癌症成为威胁人类生命健康的疾病之一。尽管免疫疗法，放射疗法和化学疗法在抗击癌症方面已经取得了重大进展，但是在癌症治疗方面仍然存在巨大挑战。治疗失败的原因之一是由于肿瘤微环境下血管会发生异常扩张，这有利于M2型免疫抑制的巨噬细胞表达和酸性微环境的产生，从而导致肿瘤的恶性进展和对放射疗法与化学疗法的抵抗。基于贝伐珠单抗，索拉非尼，雷珠单抗等血管生成抑制药物的抗血管生成疗法对遏制新血管的形成无疑具有巨大的潜力，可以预防血管扩张，肿瘤复发和转移。然而，初步的临床结果表明，抗血管生成治疗的效果远未达到预期目标。最近的研究表明，正常的组织器官中抗血管生成因子和促血管生成因子是平衡的，而肿瘤微环境的促血管生成因子的表达量远大于抑血管生成因子，故导致肿瘤部位血管异常增殖。通常来说，临床使用的血管生成抑制药物原理是靶向其中一个或多个促血管生成因子，并抑制下游促血管生成信号的继续表达。但其忽略了肿瘤部位抗血管生成因子是持续低表达的。这可能导致替代性的促血管生成信号通路的重新激活和抗血管生成信号通路的钝化。因此，在临床上将促血管生成的肿瘤微环境转变为抗血管生成的肿瘤微环境将更加合理地用于肿瘤抗血管生成疗法并可减少对传统血管生成抑制药物的耐药性和癌症复发等问题。最近，在生物医学领域中，几种具有肿瘤微环境调节能力的气体信使引起了极大的关注。例如，NO被证明可以调节血管状态，血流量和神经传递或防御病原体和抗肿瘤。更新的报导表明NO参与了血管生成的通讯途径，具有根除肿瘤血管的巨大治疗潜力，使用气态信使调节肿瘤微环境的血管生成倾向和调节血管状态是抗血管生成治疗的重要方向。

可注射的光敏水凝胶具有多孔结构，长期保留和精确靶向的内在优势，因此是一种有吸引力的气体输送系统。通过照射时间和光强度可以简单而精确地对气体释放进行时空控制。因此，将光敏水凝胶用于抗血管生成治疗是提高抗肿瘤效率或重塑肿瘤促血管生成微环境的有前途的策略。不幸的是，受光穿透深度和健康组织中非局部热损伤的限制，大多数NIR-1(650–950nm)感光水凝胶药物系统的治疗效果均不理想，从而限制了其进一步应用。NIR-II(1000–1700nm)激光敏感水凝胶被认为是下一代临床水凝胶。据报道，对NIR-II敏感的水凝胶具有较低的光子散射，组织吸收以及更深的光子穿透，从而获得更高的光穿透效率和更好的空间分辨率。因此，开发更具临床应用价值的NIR-II敏感水凝胶非常重要。

发明内容

针对现有的抗血管生成疗法可能产生耐药性和NIR-II响应水凝胶匮乏等问题，本发明第一目的在于，提供一种NIR-II响应水凝胶，旨在提供一种可注射的、可以长期保留和精确靶向并可控释放NO气体，具有血管抑制能力与高生物安全性的抗癌纳米复合物水凝胶(以下称为WB@hydrogel)。

本发明的第二目的在于，提供所述的NIR-II响应水凝胶的制备方法。

本发明的第三目的在于，提供所述的NIR-II响应水凝胶在重编程促血管生成的肿瘤微环境上的应用。

一种NIR-II响应水凝胶，为包覆有WO_2.9纳米片和NO前驱体的水凝胶。