[发明专利]螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用

说明书

本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及螺旋‑γ‑内酰胺化合物及其合成方法与应用，本发明以色酮‑3‑甲醛类化合物、羧酸类化合物、异氰类化合物和丙炔胺为初始原料，在不使用催化剂的情况下，通过Ugi串联反应，制备合成了一系列的螺旋‑γ‑内酰胺化合物，其合成方法操作简单，反应温和。本发明合成的螺旋‑γ‑内酰胺化合物可以抑制或杀死肿瘤细胞，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用。

背景技术

γ-内酰胺与β-内酰胺结构相比，在自然界中很少存在，但是却是许多药物分子或生物活性分子的重要结构片段。如咯利普兰(rolipram)是磷酸二酯酶IV(PDE-4)的抑制剂，可用于抑郁症，其抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药，且无抗胆碱能效，对重度、轻度或非典型抑郁症患者都有较好疗效及安全性。与此同时，γ-内酰胺又是合成γ-氨基丁酸的重要前体。γ-氨基丁酸(GABA)广泛分布于动植物体内是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，参与多种代谢活动，具有很高的生理活性，许多γ-氨基丁酸化合物都是重要的药物分子。如巴氯芬(Baclofen)降低脊髓单突触或多突触的反射电位及脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用，是临床上重要的骨骼肌松弛药物。因此，对于γ-内酰胺化合物的合成，一直以来备受化学家们的关注。

螺旋-γ-内酰胺是一种特殊的框架结构，广泛存在于天然和合成产品中，具有多种生物活性，尤其是，螺旋-γ-内酰胺结构基序在许多药理学生物碱中经常被报道(a)Y.Zheng,C.M.Tice,S.B.Singh,Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,3673；b)B.Yu,D.Q.Yu,H.M.Liu,Eur.J.Med.Chem.2015,97,673；c)D.Cheng,Y.Ishihara,B.Tan,C.F.Barbas,ACSCatal.2014,4,743；d)N.Ye,H.Y.Chen,E.A.Wold,P.Y.Shi,J.Zhou,ACS Infect.Dis.2016,2,382；e)A.Jossang,P.Jossang,H.A.Hadi,T.Sevenet,B.Bodo,J.Org.Chem.1991,56,6527；f)H.S.Wang,A.Ganesan,Tetrahedron Lett.1997,38,4327；g)M.Gutiérrez-Rodríguez,M.Martín-Martínez,M.T.García-López,R.Herranz,F.Cuevas,C.Polanco,I.Rodríguez-Campos,I.Manzanares,F.Cárdenas,M.Feliz,P.Lloyd-Williams,E.Giralt,J.Med.Chem.2004,47,5700.)，如图1所示。由于其独特的三维结构和生物活性，开发一种有效的合成这种螺环结构的方法是合成化学家持续关注的问题。

过渡金属催化反应已成为现代合成有机化学的基础。近年来，开发了铜催化的吲哚炔酮类双官能化，用于通过炔烃的三氟甲基化来构建螺环吲哚支架(C.W.Li,L.Xue,J.Zhou,Y.Zhao,G.Han,J.Hou,Y.Song,Y.Liu,Org.Lett.2020,22,3291.)的反应如下：