[发明专利]一种4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的合成方法

说明书

本发明属于有机化合物合成技术领域，提供了一种制备4位膦酸烷基酯取代吲哚化合物的合成方法。该方法采用氮原子上有二叔丁基膦酰基导向基团的吲哚化合物为原料，在钯催化剂、配体、氧化剂和有机溶剂的存在下，构建一系列吲哚4位碳氢键磷脂基取代的吲哚类化合物。本发明采用过渡金属催化吲哚C‑H键远程活化的方法，大大缩短了制备4‑取代吲哚化合物的反应步骤，原子利用率高，原料廉价易得，操作简便安全。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的合成方法。

背景技术

吲哚骨架广泛存在于自然界中，具有独特的生物活性。人体内必需氨基酸色氨酸，血清素5-羟色胺，植物生长激素吲哚-3-乙酸均具有吲哚骨架。同时，吲哚骨架也广泛存在于上市药物中，如sumatriptan(治疗偏头痛)，indomethacin(消炎)和ondansetron(治疗恶心)。生物活性致幻剂二甲基色胺也为吲哚骨架化合物。从2014年FDA批准药物分子中发现24个上市药物均含有吲哚骨架，这使得吲哚环成为上市药物最常见杂环中第4名，表明了吲哚骨架在药物分子中独特的生物活性。

由于吲哚环重要的生物活性，合成多取代吲哚一直是有机化学研究热点。目前合成吲哚主要有3种方法：1.通过环化合成吲哚骨架，如Fischer合成法；2.通过对吲哚进行前处理，得到卤代吲哚化合物，而后经过偶联反应得到多取代吲哚化合物；3.过渡金属催化吲哚C-H键官能团化。明显的，直接对C-H键进行活化原子利用率高，步骤简洁。但是过渡金属催化吲哚C-H键活化对于C-P键合成目前没有相关报道。因此，开发新的合成4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的方法，具有重要意义。

发明内容

本发明采用过渡金属催化吲哚C-H键选择性活化，首次构建C-P键的形成，为4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的合成提供一种新颖方法

为实现上述目的，该方法利用二叔丁基膦酰基导向基团使过渡金属钯插入吲哚7位，从而活化其对位，使得磷酸二烷基酯自由基选择性进攻吲哚4位，以此合成4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物。

作为本发明的一种优选方式，合成4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的反应方程式为：

式(2)，(3)中，R¹，R²为任意取代基；

式(1)所示化合物的合成过程为：将式(2)所示的化合物在催化剂，配体，氧化剂存在条件下溶于溶剂中，与式(3)所示的化合物反应，生成式(1)所示化合物；

所述溶剂为不含有羟基的有机溶剂，且不包括四氢呋喃；

反应体系中，式(2)所示的化合物、式(3)所示的化合物、氧化剂的摩尔配比范围是1:(2～10):(2～10)；

反应温度为80℃-100℃，反应时间为8-24h。

进一步优选地，式(2)和(3)中，R¹，R²选自芳基、烷基、烯基、炔基、氰基、卤素、烷氧基、酚氧基、H、NO₂基团中的任一种。

进一步优选地，所述的钯催化剂选自四三苯基膦钯、氯化钯、醋酸钯、新戊酸钯中的任一种。

进一步优选地，所述的配体选自单齿膦配体、双齿膦配体、吡啶类配体、联吡啶类配体中的任一种。

进一步优选地，反应体系中含有添加剂，反应方程式为：

所述添加剂为碱、路易斯碱、季铵盐、季膦盐、路易斯酸试剂中的任一种；

所述式(2)所示化合物与添加剂的摩尔比为1∶(2～5)。