[发明专利]一种洛匹那韦新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种洛匹那韦新晶型及其制备方法，涉及药物晶型技术领域，本发明制备了洛匹那韦并培养出洛匹那韦新晶型，从得到的单晶结构中可以看到洛匹那韦分子中四个手性中心的真实立体结构，晶体数据首次被英国剑桥大学晶体数据库收录，CCDC 1969375，和目前报道的其他检测方法相比，X射线单晶衍射方法是确定洛匹那韦绝对构型和空间结构最直接和最直观的方法。

技术领域：

本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及一种洛匹那韦新晶型及其制备方法。

背景技术：

艾滋病(AIDS，Acquired Immunodeficiency Syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(HIV，Human Immunodeficiency Virus)感染引起的全身性免疫功能丧失综合征。HIV蛋白酶作为潜在的抗艾滋病病毒药物设计的靶向目标，开发更加高效更加成熟的HIV蛋白酶抑制剂(PI)药物是目前抗艾滋病药物研发的热门方向。

目前，市场上诞生的HIV蛋白酶抑制剂(PI)药物包括：洛匹那韦、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安普那韦、奈非那韦等品种。其中，雅培公司于2000年申请上市了洛匹那韦和利托那韦复方制剂品种，利用洛匹那韦对突变型和野生型HIV-1PR高活性，在一定程度上解决了利托那韦的耐药性问题，从而达到阻断HIV复制的目的。对于洛匹那韦的结构表征目前主要是通过核磁共振仪、红外仪等常规手段，对于具有多手性中心的洛匹那韦化合物来说，并不能真实的反应其手性中心结构，这个时候寻找更加准确确定洛匹那韦的结构显得尤为重要。

单晶X射线衍射是利用单晶体对X射线的衍射效应来测定晶体结构的实验方法。目前单晶X射线衍射通用的是四圆衍射仪，其配用电子计算机自动控制和记录，可以精确测定晶格参数，并将衍射点的强度数据依次自动收集，简化了实验过程，而且大大提高了对于单晶化合物结构数据的精确度。因此，它已成为当前对于未知化合物的晶体结构分析中强有力的工具。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种洛匹那韦新晶型及其制备方法，首次通过X射线单晶衍射方法测得洛匹那韦单晶体由洛匹那韦分子与乙醇分子组成，准确地展现出洛匹那韦分子中四个手性中心的真实立体结构。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一方面，本发明提供一种洛匹那韦晶型，所述晶型的X-射线衍射在以下位置有特征峰：11.947°、12.636°、14.415°、14.647°、15.130°、16.210°、17.263°、17.800°、18.288°、18.493°、18.722°、19.116°、19.296°、19.629°、19.867°、20.475°、20.680°、21.556°、21.821°、22.511°、22.899°、23.891°、24.070°、24.226°、25.236°、25.905°、26.139°、26.475°、28.359°、33.043°。

所述晶型属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：a＝β＝γ＝90.00°，温度100K，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4。

所述晶型的差示扫描量热测定在133-135℃有峰。

另一方面，本发明还提供上述洛匹那韦晶型的制备方法，利用乙醇-正庚烷体系，设置温度50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃的温度梯度，并相应设置时间1h、10h、20h、30h、40h、50h的时间梯度，对洛匹那韦进行单晶培养，最终获得洛匹那韦单晶体。

所述晶型的培养条件具体如图9所示。

所述洛匹那韦单晶体是由洛匹那韦分子与乙醇分子组成。

洛匹那韦的结构式如下所示：

本发明采用的洛匹那韦合成路线如下所示：