[发明专利]苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用

说明书

本发明公开了苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用，具体涉及一类新的具有苯并噻嗪酮骨架的化合物，该类化合物显示对结核杆菌具有抑制效果，尤其是其对具有临床抗药性的结核杆菌同样具有抑制效果。本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；本发明化合物具有优异的对结核菌的抑制效果，所报道的化合物活性与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5μM）相比，具有非常大的优势，重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物pBTZ 169相比，本发明的化合物具有更低的cLogP值，具有更好的成药性。

技术领域

本发明的技术领域是有关抗菌药物的应用，主要针对杆菌， 如结核菌或者麻风杆菌，感染人体后的药物的研发；具体涉及一类新的具有苯并噻嗪酮骨架的化合物，该类化合物显示对结核杆菌具有抑制效果，尤其是其对具有临床抗药性的结核杆菌同样具有抑制效果。

背景技术

结核病是传染性疾病中的一种，目前仍然是发展中国家引起死亡的主要疾病之一。结核杆菌携带者众多，平均每三个人中就有一个是结核杆菌携带者，即全球有近20亿的结核杆菌携带者。另外，由于结核菌生长繁殖缓慢，分裂一代通常需要18-24小时，这使得对结核病的筛查和诊断也变得困难。临床上对至少两种一线药物（异烟肼和利福平）耐药的称作耐多药菌株（MDR-TB）。现在广谱耐药结核病已经蔓延至所有大陆。耐多药（MDR-TB)以及广谱耐药菌（XDR-TB) 的发现，与全球死于结核病的人数的增加密切相关（Science 1992,257, 1055-1064）。而且，耐多药（MDR）以及广谱耐药（XDR-TB)分枝杆菌的持续发展是极其危险的，在一些国家，广谱耐药结核病的比例已经超过20%（Nature Med. 2007, 13, 295-298）。随着结核病人数量的不断增加，全世界每年约有300万人死于结核病。

作为发展中国家的中国，现有结核病人约450万，结核病人数全球第二，每年约有45万人死于结核病。结核病已成为严重的公共卫生问题。现有临床用药的主要问题，在于不能满足对耐多药以及广谱耐药菌的有效控制。研发结构新颖，作用机制与现有临床用药不同的新型抗结核药物的应用，是有效控制结核病的途径。

以苯并噻嗪酮（BTZ)为骨架，靶向DprE1的抗结核药物，现在研发阶段的是BTZ043(phase I)和pBTZ169（phase II)，两个化合物对结核菌标准株的MIC分别为0.02μM和0.004μM，与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5μM）相比，具有明显体外抗菌优势，但是，现有苯并噻嗪酮抗结核药物cLogP值高，成药性差。而且，临床评价期药物的高失败率，更多候选药物的研发值得期待。

发明内容

本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；本发明化合物具有优异的对结核菌的抑制效果，所报道的化合物活性与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5 μM）相比，具有非常大的优势，重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物pBTZ 169相比，本发明的化合物具有更低的cLogP值，具有更好的成药性。

本发明采用如下技术方案：

一种苯并噻嗪酮衍生物，其结构如下：