[发明专利]一种吡啶并嘧啶类衍生物的结晶形式及其制备方法

说明书

一种吡啶并嘧啶类衍生物的结晶形式及其制备方法，具体而言，涉及式(I)化合物的结晶形式及制备方法。新晶型具备良好的理化性质，更有利于临床治疗。

本申请要求申请日为2020年1月2日的中国专利申请CN202010002822.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本公开涉及一种吡啶并嘧啶类衍生物的结晶形式及其制备方法，具体地涉及式(I)化合物的结晶形式及制备方法。

背景技术

Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要受体。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。

在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR8是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR8在人身上主要通过单核细胞，NK细胞和髓样树突细胞(mDC)表达。TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放，如IL-6，IL-12，TNF-α和IFN-γ。

TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫都起着重要的作用。TLR8激动剂作为免疫调节剂，可以用于各种不同与免疫相关的疾病的治疗，如卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。

由于TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8激动剂在大多数情况下也是TLR7激动剂。因此TLR8和TLR7的双重激动剂在很多专利里都有报道，如WO2009111337，WO2011017611，WO2011068233，WO2011139348，WO2012066336，WO2013033345和WO2017046112。TLR8选择性的激动剂报道的比较少，主要有VentiRX公司的VTX-2337(WO2007024612)和Gilead公司的GS-9688(WO2016141092)，但这两个化合物对TLR7仍然有一定的活性，对Cyp和hERG选择性也较差。所以仍有必要继续研发安全的和治疗上更有效的TLR8激动剂。

WO2020007275(申请号：PCT/CN/2019/094310)涉及一种式(I)所示化合物，化学名为(R)-2-((2-氨基-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己烷-1-醇，该化合物为新型TLR8激动剂，在临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：

药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

发明内容

本公开的目的在于提供一种式(I)所示化合物新的晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。