[发明专利]用于免疫效应细胞工程化的增强的嵌合抗原受体和其用途

权利要求书

1.一种嵌合抗原受体，其包括：胞外结构域，所述胞外结构域包括至少一个抗原识别结构域；跨膜结构域；以及胞内结构域，所述胞内结构域包括至少一个信号传导结构域；

其中所述至少一个信号传导结构域源自对T和/或NK细胞激活或功能化具有特异性的信号转导蛋白的细胞质结构域；

其中所述嵌合抗原受体在包括在诱导多能干细胞(iPSC)中时促进将所述iPSC分化定向到期望的衍生效应细胞，并且其中从所述iPSC分化的iPSC源性效应细胞具有以下特性中的至少一个特性，所述特性包括相较于从外周血、脐带血或任何其它供体组织获得的原代免疫细胞：

(i)改善的持久性和/或存活率；

(ii)改善的细胞扩增；

(iii)增加的细胞毒性；

(iv)增加的对同种异体排斥的抗性；

(v)改善的肿瘤渗透性；

(vi)增强的将旁观者免疫细胞迁移到肿瘤位点和/或激活或募集所述旁观者免疫细胞的能力；以及

(vii)增强的降低肿瘤免疫抑制的能力。

2.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中

(a)所述信号转导蛋白包括以下中的任一种：2B4(自然杀伤细胞受体2B4)、4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族成员9)、CD16(IgG Fc区受体III-A)、CD2(T细胞表面抗原CD2)、CD28(T细胞特异性表面糖蛋白CD28)、CD28H(含跨膜结构域和免疫球蛋白结构域的蛋白2)、CD3ζ(T细胞表面糖蛋白CD3ζ链)、DAP10(造血细胞信号转导子)、DAP12(TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白)、DNAM1(CD226抗原)、FcERIγ(高亲和力免疫球蛋白ε受体亚基γ)、IL21R(白介素-21受体)、IL-2Rβ/IL-15RB(白介素-2受体亚基β)、IL-2Rγ(细胞因子受体共有亚基γ)、IL-7R(白介素-7受体亚基α)、KIR2DS2(杀伤细胞免疫球蛋白样受体2DS2)、NKG2D(NKG2-D II型整合膜蛋白)、NKp30(自然细胞毒性触发受体3)、NKp44(自然细胞毒性触发受体2)、NKp46(自然细胞毒性触发受体1)、CS1(SLAM家族成员7)和CD8(T细胞表面糖蛋白CD8α链)；和/或

(b)所述至少一个信号传导结构域包括与分别由SEQ ID NO:21-41、54和56表示的2B4、4-1BB、CD16、CD2、CD28、CD28H、CD3ζ、DAP10、DAP12、DNAM1、FcERIγIL21R、IL-2Rβ(IL-15Rβ)、IL-2Rγ、IL-7R、KIR2DS2、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、CD3ζ1XX、CS1或CD8的细胞质结构域或其部分具有至少约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性的氨基酸序列；和/或

(c)所述至少一个信号传导结构域包括与2B4、CD28H、CD3ζ、DAP10、FcERIγ、KIR2DS2、NKG2D、CD3ζ、CD3ζ1XX、DNAM1、CS1或其组合的细胞质结构域或其部分具有至少约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性的氨基酸序列。

3.根据权利要求2所述的嵌合抗原受体，其中所述至少一个信号传导结构域包括与分别由SEQ ID NO:21-41、54和56表示的2B4、4-1BB、CD16、CD2、CD28、CD28H、CD3ζ、DAP10、DAP12、DNAM1、FcERIγIL21R、IL-2Rβ(IL-15Rβ)、IL-2Rγ、IL-7R、KIR2DS2、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、CD3ζ1XX、CS1或CD8的细胞质结构域或其部分具有至少约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性的氨基酸序列；并且其中所述细胞质结构域的所述部分包括ITAM(基于免疫受体酪氨酸的激活基序)、YxxM基序、TxYxxV/I基序、FcRγ、半ITAM和/或ITT样基序。

4.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述胞内结构域包括第一信号传导结构域、第二信号传导结构域以及任选地第三信号传导结构域；并且其中所述第一信号传导结构域、所述第二信号传导结构域和所述第三信号传导结构域不同。