[发明专利]经标记的咪唑并[1,2-a]嘧啶的合成

说明书

一种合成的方法，该方法包括通过使式(II)的第一化合物与式(III)的第二化合物偶联来制备咪唑并嘧啶化合物的步骤接着进行脱除保护基及甲苯磺酰化步骤。该方法能够产生相对于未经同位素取代的分子具有超过95％纯度的经同位素取代的分子。本发明进一步包含具有下式的化合物：

技术领域

本文所述的技术通常涉及有机合成，并且更特别地，涉及合成经同位素标记且用作正电子发射断层摄影术中显影剂的分子的合成路径。

背景技术

神经纤维缠结(NFT)是脑中被认为作为包括阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease，AD)的多种神经病变的标志的沉积。NFT斑由聚集的超磷酸化τ蛋白构成。τ蛋白与细胞骨架相关联且与泡囊沿着神经元中微管的输送有关。在病理性疾患下，τ进行超磷酸化且形成β-片状聚集体，具有类似于老年斑中Aβ的纤维外观。一些靶向τ的疗法旨在通过干扰可溶性τ寡聚物的细胞至细胞转移来减缓疾病进展。若在当前及随着时间能可靠地监测患者的τ负荷，则可更好地了解疾病进展且可改善此类治疗方法。τ特异性正电子发射断层摄影术(PET)成像生物标记物可无创地监测疾病进展以及直接测量τ靶向剂的功效且在临床试验中证实其作用机制(参见例如Mathis,C.A.；Klunk,W.E.,Neuron(2013)79(6),1035-7；及Jensen,J.R.等人,J.Alzheimer's Disease,(2011)26增刊3,147-57)。

一种有前景的τ特异性PET成像生物标记物为经取代的苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-胺，其经氘化以及由放射性同位素标记。为进行临床应用，在即将向患者给予化合物时将放射性同位素¹⁸F引入前驱分子中。相应地，特别需要前体的高效合成，因为前体必须在商业上可大量用于准备进行标记。

苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-胺结构要素也已用于靶向τ蛋白斑的许多其他PET显影剂中，并且也已并入研究性τ降解分子中。另外，此骨架已用作用于鉴定其他与诸如亨廷顿氏病(Huntington's disease)的神经退化性疾患相关的蛋白质的PET显影剂。更一般地，苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶基元已并入至展示抗神经退化性、抗高血压、抗微生物及抗病毒活性的分子中。

传统上，已经由氨基咪唑与在β-位上载有离去基团的烯酮或烯醛的缩合获得苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物。虽然此法一般以高产率及优良异构体选择性提供咪唑并嘧啶产物，但可利用的基质范围限于α,β-不饱和醛和酮。为能够更有效地获得官能化咪唑并[1,2-a]嘧啶-胺，需要其他方法。

为解释此项技术的背景，包括本文中背景的论述。此不应视为承认截至任何随附权利要求书的优先日期为止，所提及的任何材料公开、已知或为常识一部分。

在本申请的整个说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”及其变体，诸如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”不意欲排除其他添加剂、组分、整数或步骤。

发明内容

本公开阐明经取代的咪唑并嘧啶分子、尤其在特定位置处经氘化的多种分子的合成。

特别地，本公开包括可高产率地制备经取代的咪唑并嘧啶的偶联步骤。

氨基咪唑的选择性N-磷酸化产生关键的导向要素，其在β-乙氧基丙烯酰胺与氨基咪唑的缩合中控制异构体选择性，以提供咪唑并[1,2-a]嘧啶。公开了在内环氮或外环氮处高度选择性(99:1)磷酸化的条件。(苯并)咪唑并[1,2-a]嘧啶产物的2-氨基异构体或4-氨基异构体可以64-95％产率分离。

本公开进一步包括式(V)化合物：

特别地，化合物(V)在显示为经氘原子占据的各位置处可具有3,000或更大的氘富集因子。

本公开进一步包括式(VI)化合物：