[发明专利]用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种用于合成化合物(I)，或其药用盐的方法，所述化合物或其药用盐用于预防和治疗患者的与乙型肝炎感染相关的病毒性疾病或由乙型肝炎感染引起的疾病。

本发明涉及一种用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物(I))

或其药用盐的方法，所述化合物或其药用盐用于预防和治疗患者的与乙型肝炎感染相关的病毒性疾病或由乙型肝炎感染引起的疾病。

背景技术

化合物(I)的相关合成方法在专利WO2016113273中作为实例240公开，但由于存在以下问题，该方法不适合商业化生产：

1.需要手性分离；

2.在(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成过程中未去除过量的有毒I₂，使得大规模生产具有高度危险；

3.如果使用手性起始材料((3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈)，则手性易受Ullmann反应条件的影响，并且倾向于发生差向异构化。

因此，基于上述问题，本发明的一个目的在于找到一种替代性的高效合成方法，该方法可在工业规模上应用并且/或者使得以更高的产率和/或所需的纯度以及所需的手性构型获得产物。解决上述问题中的任一项也是本发明的目的之一。

此外，本发明的当前方法相对于现有技术中公开的先前方法的优势在于：

1.无需手性分离，并且本发明首次报道了手性起始材料((3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈)的合成，其易于大规模制备，并且由此缩短了整个过程；

2.与现有技术相比，在步骤1)中用还原剂去除过量的有毒I₂，然后严格控制还原剂的量，以免发生产物损失；

3.精心优化Ullmann反应条件，以使(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈部分的手性在整个反应过程中保持不变；

4.在环境友好的条件下进行de-BOC反应。

具体实施方式

定义

术语“药用盐”是指保留分子式I化合物的生物有效性和性质并且由合适的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，诸如像是四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术，以获得化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性改善。该技术例如描述于Bastin R.J.等人.，Organic ProcessResearchDevelopment 2000，4，427-435；或Ansel,H.等人，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196页及第1456-1457页。

缩写

ACN 乙腈

eq 当量

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMEDA N,N'-二甲基-1,2-乙二胺

IPA 异丙醇