[发明专利]由多重耐药细菌产生的金属-β-内酰胺酶的抑制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种式I的新型金属‑β‑内酰胺酶(MBL)抑制剂和一种包括其的用于治疗多药耐药细菌的抗菌组合物。特别地，本发明涉及3,5‑二氯苯基硼酸、(4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑3,5‑二氯苯基)硼酸和(3,5‑二氯‑4‑(2‑羟基乙氧基)苯基)硼酸。根据本发明的式I的化合物对广谱金属‑β‑内酰胺酶具有抑制活性。通过将本发明的MBL抑制剂与β‑内酰胺类抗生素剂一起给药，可以保护抗生素剂免受微生物产生的MBL的降解。因此，可以延长或扩大抗菌剂活性的时间和范围。由于MBL的存在而对抗菌剂具有抗性的一些细菌可以通过本发明的组合物来控制。因此，本发明可用于治疗或预防耐抗生素的细菌的感染。

技术领域

本发明涉及用于抑制所有亚类(B1、B2和B3)金属-β-内酰胺酶(MBL)的化合物和包含其的抗菌组合物。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是用于治疗细菌感染的最成功的药物之一，约占全球抗生素总市场的65％(Worthington等人，有机化学期刊，78，4207(2013))。因此，对β-内酰胺类抗生素的抗性是与革兰氏阴性细菌感染相关的最严重问题之一(Lee等人，柳叶刀传染病，16，17-18(2016))。

β-内酰胺酶是水解失活β-内酰胺类(β-内酰胺类抗生素)的细菌酶，并且是出现对β-内酰胺类抗生素(如青霉素类、头孢菌素类、单内酰环类和碳青霉烯类)具有抗性的病原菌的主要原因，所述β-内酰胺类抗生素是一类通常用于治疗严重或高风险细菌感染的高效抗生素剂。

β-内酰胺酶由各种细菌产生，赋予它们对β-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类、单内酰环类和/或碳青霉烯类(用于治疗细菌感染的最后手段药物)的抗性(McKenna，自然，499，394-396(2013)；Papp-Wallace等人，抗菌剂与化疗，55，4943-4960(2011))。β-内酰胺酶(一组在革兰氏阴性细菌中赋予抗生素抗性的酶)的产生现在是治疗革兰氏阴性感染的主要障碍之一(Lee等人，柳叶刀传染病，16，17-18(2016)；Papp-Wallace等人，抗菌剂与化疗，55，4943-4960(2011)；Tucker等人，细胞，172，618(2018))。β-内酰胺酶根据其催化机制分类为丝氨酸β-内酰胺酶(A、C和D类)和金属-β-内酰胺酶(MBL，B类酶，进一步分为B1-B3三个亚类)(Bush等人，抗菌剂与化疗，54，969-976(2010)；Galleni等人，抗菌剂与化疗，45，660-663(2001))。