[发明专利]利用孟德尔随机化方法验证索马鲁肽口服制剂预防二型糖尿病的用途

说明书

本发明涉及药物技术领域，特别涉及索马鲁肽(Semaglutide)口服制剂不仅能作为二型糖尿病的治疗药物，还能起到预防二型糖尿病的作用。本发明的研究发现，服用索马鲁肽口服制剂能在保证心血管安全性情况下，通过降低体内血糖与糖化血糖水平，显著降低健康人群患上二型糖尿病的风险。该发明主要通过孟德尔随机化将携带特定遗传变异的人群视为服用索马鲁肽口服制剂的用药人群，以Cox比例风险模型计算了用药组与非用药组的患病风险比。该发明还通过绘制健康概率曲线图发现，具有极高二型糖尿病风险的人群可以通过服用索马鲁肽口服制剂显著降低其患上二型糖尿病的概率。因此，建议具有高二型糖尿病风险的健康人群服用GLP‑1受体激动剂索马鲁肽口服制剂是一种预防二型糖尿病的方案。

技术领域

本申请涉及药物技术领域，使用孟德尔随机化方法观察药物作用的领域。

背景技术

糖尿病是一种全球性流行病，正逐步成为严重威胁人类健康的疾病。目前世界范围糖尿病患病人数逐年增加，世卫组织发布的第一份《全球糖尿病报告》显示，2014年，全球有4.22亿人(或人口的8.5％)患有糖尿病，并且主要在发展中国家。2012年糖尿病直接造成的死亡便达150万例，间接导致的死亡估计达220万例。据预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。我国目前采用WHO(1999年)糖尿病病因学分型体系，共分为4类，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中2型糖尿病是临床最常见类型。二型糖尿病起病时症状往往比较隐蔽，很难在初发时即获确诊，但其患病率高，约占糖尿病的90％以上。二型糖尿病是一种进展性疾病，患者病情随时间推移进行性恶化，即使使用常规药物治疗也很难长期良好控制血糖。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示，无论使用二甲双胍、磺脲类还是胰岛素单药治疗，糖化血红蛋白(HbAlc)均难以持续达标。究其原因，与β细胞功能的进行性减退相关。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为由进食刺激下肠道细胞分泌的肠促胰素在血糖调节中发挥着重要作用。近期许多的随机对照试验研究(RCT，randomized controlledtrails)显示，GLP-1受体激动剂不仅可增强β细胞反应，还能够通过抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，并且能增加胰岛素分泌及适量减重，能更好地控制高血糖。同时，其还有延缓胃排空，减轻饥饿感，减少食物摄入量的作用，进而降低β细胞的负荷[张宁倩，王清，等.GLP-1受体激动剂/类似物治疗2型糖尿病的研究进展[J].实用药物与临床，2019，22(7)：677-679.]。然而，这些研究都是在患有二型糖尿病的患者中进行的。因此，GLP-1受体激动剂在非糖尿病患者中的疗效与安全性有待进一步的探究。

目前，全球已有9种GLP-1受体激动剂上市，我国上市的品种有艾塞那肽、利拉鲁肽等，给药方式均为皮下注射。索马鲁肽口服制剂是世界上首个GLP-1受体激动剂口服制剂，于2019年9月被美国FAD批准上市用于治疗二型糖尿病。相较于注射剂，口服剂型的疗效、安全性、适用人群、药物相互作用方面均有较大优势，会大大增加患者的依从性。目前，该药在我国尚未上市。国内暂时没有关于索马鲁肽口服制剂对比安慰剂或其他降糖药物治疗或预防二型糖尿病的疗效以及安全性比较的系统评价[覃渝，左丹妮，等.口服索马鲁肽治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价[J].中国药房，2020，31(19)：2399-2405]。美国食品和药物管理局于2019年9月20日批准了索马鲁肽(semaglutide)口服片剂在进行饮食和运动疗法的同时，用于控制成人二型糖尿病患者的血糖。