[发明专利]制备司美替尼的方法

权利要求书

1.一种制备司美替尼的方法，其特征在于，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与四甲基溴化铵、以及K₂CO₃接触，以便获得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物与LiOH接触，以便获得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物司美替尼。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在室温下将化合物1、四甲基溴化铵加入DMF中混合均匀，加入K₂CO₃，进行微波反应，反应液冷却至室温，加入H₂O后析出大量白色固体，抽滤，干燥得到式2所示化合物，此粗品无需纯化直接用于下一步反应。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与四甲基溴化铵、以及K₂CO₃的摩尔比为1：(1.0～1.3)：(0.95～1.2)，优选式1所示化合物与四甲基溴化铵、以及K₂CO₃的摩尔比为1：1.2：1。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，进行微波反应的时间为8～15分钟，优选进行微波反应的时间为10分钟。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：在室温下，搅拌状态下向THF中加入化合物2，再缓慢加入LiOH溶液，升温至36℃～45℃搅拌反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物；

任选地，在步骤(2)中，于36℃～45℃下，使得式2所示化合物与LiOH接触，搅拌反应1.5～2.5小时；

任选地，在步骤(2)中，于40℃下，使得式2所示化合物与LiOH接触，搅拌反应2小时。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物与LiOH的摩尔比为1：(1.8～2.3)，优选式2所示化合物与LiOH的摩尔比为1：2。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：在室温下，将化合物3、化合物4和DMF混合搅拌均匀，再滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，保持在室温下搅拌反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H₂O，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，于室温下，使得式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA接触，搅拌反应1.5～2.5小时；优选于室温下，使得式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA接触，搅拌反应2小时；

任选地，在步骤(3)中，式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.0-1.5)；

任选地，在步骤(3)中，式3所示化合物与式4所示化合物、以及DIPEA的摩尔比为1:1.1:1.2。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成制备式I所示化合物的合成路线可以如下所示：

10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在室温下将化合物1(4.0g,10mmol)、四甲基溴化铵(1.85g,12mmol)加入DMF(20mL)中混合均匀，加入K₂CO₃(1.38g,10mmol)，微波反应10min，反应液冷却至室温，加入H₂O(60mL)后析出大量白色固体，抽滤，干燥得到式2所示化合物的固体，得量3.91g，粗品收率94.2％，此粗品无需纯化直接用于下一步反应；

(2)在室温下，搅拌状态下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再缓慢加入含LiOH(407mg,17mmol)的2M LiOH溶液，升温至40℃搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去THF，缓慢加入2M稀盐酸调节pH＝6、抽滤，干燥得到式3所示化合物，为白色固体，得量3.20g，收率94.7％；

(3)在室温下，将化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(424mg,5.5mmol)和DMF(20mL)混合搅拌均匀，再滴加DIPEA(775.5mg,6mmol)，保持在室温下搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入H₂O(60mL)，搅拌10min后抽滤，滤饼用适量的丙酮打浆洗涤，再将滤饼过滤、干燥，得到式I所示化合物，为白色固体，得量2.10g，收率91.5％，HPLC纯度为99.6％。