[发明专利]基于低深度高通量基因组测序的染色体拷贝数变异检测装置

说明书

本发明涉及生物信息学技术领域，具体公开了一种基于低深度高通量基因组测序的染色体拷贝数变异检测装置。所述装置包括：检测模块、数据质控模块、数据预处理模块、数据校正及处理模块和判断模块；数据校正及处理模块通过重复序列和群组CNV剔除、重归一化、性染色体二倍体化处理、GC校正和mappability校正、以加权线性回归模型校正不同染色体基线带来的偏差、PCA降噪、CBS算法降噪、母源污染排除等方式，结合其他处理模块，提出了一种检测准确率更高的染色体拷贝数变异检测装置。

技术领域

本发明涉及生物信息学技术领域，具体地说，涉及一种基于低深度高通量基因组测序的染色体拷贝数变异检测装置。

背景技术

染色体异常是导致孕早期自然流产的重要原因，发生率高达50％-70％。其中染色体数目异常约占96％，结构异常仅为3-5％。非整倍体异常是自然流产中染色体异常的主要形式，占染色体异常的86％以上。对流产物进行染色体异常排查，不仅可以明确本次流产的原因，还可以通过结合遗传咨询及辅助生殖手段指导再次妊娠。目前，对流产物进行细胞培养和核型分析，是检测染色体异常的重要方法。但是细胞培养受样本不新鲜，微生物污染、母源细胞污染等因素影响，难以得到满意结果。随着新一代基因测序技术的发展，以及生物信息技术的引入，使染色体数目异常得以精确检测。基于新一代测序技术(NGS)的染色体异常检测技术具有高分辨率，高敏感性，和高准确性等优点。可以检测100k以上的染色体缺失和重复。且对样本要求低，可以对污染、冻存标本进行检测，取材方便，检测周期短，成本低，弥补了传统染色体核型分析，FISH技术，CGH的不足。然而，从NGS数据中准确检测CNVs仍然存在很大挑战，主要原因包括NGS数据的大数据特性、短读取长度、序列特定偏差、文库制备偏差和高噪声。目前已有的CNV的检测装置的存在假阳性率高等缺点，受数据质量的影响较大，仅能对1M以上的区域进行准确检测。另外，由于受噪声的影响，对于嵌合比例低于30％的样本检测也不准确。

因此，需要提供一种新的染色体拷贝数变异检测装置以解决现有技术的问题。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种算法简化、可以降低假阳率的基于低深度高通量基因组测序的染色体拷贝数变异检测装置。

为了实现本发明的发明目的，本发明的技术方案如下：

一种基于低深度高通量基因组测序的染色体拷贝数变异检测装置，所述装置包括：检测模块、数据质控模块、数据预处理模块、数据校正及处理模块和判断模块；

所述数据校正及处理模块：将待测样本基因组通过质控和窗口划分、归一化后获得的每个bin的ratio中的重复序列和群组CNV剔除后，进行进一步优化，并对排除母源污染后的候选CNV区域进行Z检验；

所述优化包括：

(1)根据待测基因组每条常染色体的平均ratio，计算绝对偏差的中位数MAD，剔除绝对偏差大于MAD值1倍的染色体，得到剩余的常染色体，再通过所述剩余的常染色体的bin的reads数的均值对全部染色体进行重归一化；

(2)性染色体处理：

通过阈值来判断待测样本的性别，所述阈值由如下方法获得：统计大量流产组织样本的h，利用聚类算法，获得所述阈值；其中，h＝2a/(1+a)，a为待测样本X染色体与参考基因组hg19比对后唯一reads的比例与待测样本Y染色体与参考基因组hg19比对后唯一reads的比例之比；

当判断待测样本为男性时，对其性染色体上每个bin的ratio进行如下校正：

ratio_{chrX_corrected}＝ratio_chrX+median(ratio_autosome)/2；