[发明专利]光响应协同释放一氧化碳与一氧化氮的供体分子及其衍生物以及制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种光响应协同释放一氧化碳与一氧化氮的供体分子，具有式(Ⅰ)所示结构。本发明提供的如式(I)结构所示的一氧化碳与一氧化氮供体分子，能够在低强度可见光响应下灵敏快速释放一氧化碳与一氧化氮，同时可以进一步制备成高分子前药，组装得到高性能高分子药物，同时该分子能够高效杀灭革兰氏阳性细菌。该结构分子不涉及金属离子等对人体伤害较大的成份，在水溶液中完全分散稳定，应用前景广泛。

技术领域

本发明涉及信号分子载体制备以及高分子聚前药材料领域，尤其涉及光响应协同释放一氧化碳与一氧化氮的供体分子及其衍生物以及制备方法和应用。

背景技术

一氧化碳(CO)，一直以来都是被认为是有毒气体，人们对于CO的认知是与氧气竞争结合血红蛋白造成人体缺氧最终导致窒息死亡。但是近些年的研究发现，一氧化碳与一氧化氮，硫化氢相似，也是一种气体信号分子，能够在信号传递中发挥重要作用。人体内产生一氧化碳主要由血红素在血红素加氧酶作用下生成胆绿素，同时释放亚铁离子与一氧化碳。一氧化碳一般作为信使分子，具有很多的生理功能，如能够抗炎，舒张血管，伤口修复等。除此之外，稍高浓度(μM)的一氧化碳即可抑制细菌生长同时杀灭细菌，但是由于一氧化碳的高毒性，作为气体吸入方式进行治疗不合适，因此人们开发出了各种一氧化碳释放分子，能够在不同刺激信号触发下释放一氧化碳。已有的一氧化碳释放供体包括金属配位化合物，环六次甲基四胺羧基硼烷及3-羟基黄酮衍生物等。金属配位化合物存在金属离子导致生物相容性差，而且释放不可控，在水环境中即立即释放的缺陷。而环六次甲基四胺羧基硼烷在释放一氧化碳的同时会生成氢气，对于生物体释放CO会产生不利影响。3-羟基黄酮衍生物能够做到光辐照可控释放，同时具有荧光性质能够在细胞层次成像，但是3-羟基黄酮衍生物也存在溶解性差等缺点，亟待发展一种新型的一氧化碳供体，以达到可控释放且具有很好的生物相容性，同时能够应用于生物医学领域。

一氧化氮是最先被发现的第一种气体信号分子，被公认为心血管和中枢神经系统中重要的气体信号分子，具有很多的生理作用，包括在血小板聚集和黏附、血管舒张、伤口修复、免疫反应和癌变相关方面。研究表明，低浓度的一氧化氮可以逆转肿瘤或者细菌的多药耐药性，高浓度的一氧化氮则可以直接杀死癌细胞或者细菌。NO作为人体内信号分子，能够在人体内源性产生。在血管内皮细胞中存在一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase，NOS)，NOS是一个蛋白酶家族，主要包括神经型一氧化氮合酶、诱导型一氧化氮合酶和内皮型一氧化氮合酶。内源性NO主要来源于L-精氨酸，在一定条件下，NOS可将L-精氨酸分解成NO和L-瓜氨酸。由于NO在室温条件下为气体，在空气中极易被氧化，精确控制其给药浓度和剂量不便于临床操作，极大程度上限制了在临床上的应用。目前临床上通过吸入NO治疗新生儿持续性肺动脉高压需要利用特制的流量控制设备。典型的NO供体包括硝基化合物(如硝化甘油)、金属亚硝酰配合物(如硝普钠)、二醇二氮烯鎓(NONOates)和硫亚硝酰类化合物(RSNO)等。这些供体分子通常存在合成纯化困难、生理环境下稳定性不足、释放不可控等问题。如常用的二乙铵二醇二氮烯鎓(DEA·NONOate)需要在高压(5-10atm)、强碱条件下经长时间反应(～3days)合成制备，其在生理条件下自发释放NO的半衰期约2.1min；硫亚硝酰类化合物(RSNO)的合成反应过程中会产生大量副产物，分离纯化困难；且在巯基、过渡金属离子(Cu⁺)、光照等条件下均能释放NO。因此开发一种新型的一氧化氮前药释放供体，能够精确可控释放同时具有良好的生物相容性具有重要意义。

光响应作为触发释放条件具有优良的特点，一分子黄酮衍生物能够在光照下释放一分子一氧化碳；而氮亚硝胺在低光强辐照就能够发生N-N键均裂，释放一分子一氧化氮自由基。基于以上，使得一氧化氮以及一氧化碳释放可控。因此开发一种具有荧光性质的能够光响应协同释放一氧化氮和一氧化碳的供体具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种光响应协同释放一氧化碳与一氧化氮的供体分子及其衍生物以及制备方法和应用，得到的黄酮衍生物能够在低辐照强度下协同释放一氧化碳与一氧化氮，释放过程伴随着明显的荧光变化，能够用于生物成像以及监测体内释放情况。