[发明专利]一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自具有如下化合物结构的化合物：

。

2.一种如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

（1）中间体Ⅳ的合成：

具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一种碱存在的第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ；

（2）中间体Ⅵ的合成：

中间体Ⅳ和具有式Ⅴ结构的化合物Ⅴ在催化剂的作用下于第二种碱存在的第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式Ⅵ结构的中间体Ⅵ；

（3）中间体Ⅶ的合成：

中间体Ⅵ和酸于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；

（4）具有式Ⅰ结构的化合物的合成：

中间体Ⅶ和具有式Ⅷ结构的化合物Ⅷ在缩合剂的作用下于第三种碱存在的第四溶剂中，在第四反应温度下发生反应生成具有式Ⅰ结构的化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在反应步骤（1）中：

所述第一反应温度为40℃~120℃；

和/或，所述第一种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂中的至少一种；

和/或，所述第一溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在反应步骤（2）中：

所述第二反应温度为40℃~120℃；

和/或，所述第二种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾和醋酸钠中的至少一种；

和/或，所述第二溶剂选自二氧六环、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；

和/或，所述催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在反应步骤（3）中：

所述第三反应温度为20℃~100℃；

和/或，所述第三溶剂选自甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇和甲醇中的至少一种；

和/或，所述酸为三氟乙酸或氯化氢溶液。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在反应步骤（4）中：

所述第四反应温度为20~100℃；

和/或，所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种；

和/或，所述第三种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶中的至少一种；

和/或，所述第四溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物作为RET激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：

皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。