[发明专利]一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法

说明书

本发明公开了一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法。本发明将含有阿米卡星的料液上弱酸性阳离子树脂柱，然后用5％‑10％硫酸铵溶液进行梯度解脱，根据硫酸铵浓度的不同，结合力弱于阿米卡星的杂质先被洗脱出来，然后得到硫酸阿米卡星料液，最后洗脱出结合力较强的杂质，得到的硫酸阿米卡星料液经过浓缩后直接加甲醇结晶得到硫酸阿米卡星，母液继续加甲醇析出硫酸铵，硫酸铵可以循环利用。使用硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液，不需要再进行加硫酸成盐操作，该方法简单，绿色环保。

技术领域

本发明涉及一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。

目前常用阿米卡星的合成方法：(1)卡那霉素A与六甲基二硅氮烷发生硅烷基化反应，卡那霉素A的氨基和羟基上的氢原子被三甲基硅取代生成卡那霉素A硅烷化物；(2)PHBA与NOP在DCC脱水剂作用下发生的酯化反应，生成活性酯；(3)活性酯与硅烷化物发生酰化反应生成酰化产物；(4)酰化产物经过水解反应脱去三甲基硅基保护基得到水解产物；(4)水解产物与水合肼反应脱去邻苯二甲基保护基生成含阿米卡星的肼解产物。其制备方法详见丁胺卡那霉素的新合成方法(蒋忠良，王宇。丁胺卡那霉素的新合成方法[J]，精细与专用化学品，2004,12(10),26-28)。

经上述合成方法制备的待分离提纯的阿米卡星料液除了目标产物阿米卡星外，还含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I以及其他降解的小分子化合物等(杂质结构参见中国药典2020版阿米卡星内容)，料液成分复杂。该文献给出的提纯方法为：将阿米卡星料液上GC-50离子柱，水洗后用0.6-1.0M的氨水进行解析，蒸干得到阿米卡星。该方法采用氨水作为洗脱剂存在吸附量小、氨水气味大，不易回收等缺点，增加废水成本等。需要寻找一种安全环保、易于回收的洗脱剂。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法。本发明将含有阿米卡星的料液上弱酸性阳离子树脂柱，然后用5％-10％硫酸铵溶液进行梯度解脱，根据硫酸铵浓度的不同，结合力弱于阿米卡星的杂质先被洗脱出来，然后得到硫酸阿米卡星料液，最后洗脱出结合力较强的杂质，得到的硫酸阿米卡星料液经过浓缩后直接加甲醇结晶得到硫酸阿米卡星，母液继续加甲醇析出硫酸铵，硫酸铵可以循环利用。使用硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液，不需要再进行加硫酸成盐操作，该方法简单，绿色环保。

本发明的技术方案是：一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，

1)取待净化的阿米卡星水溶液上弱酸性阳离子树脂柱，吸附后水洗，5％-10％硫酸铵溶液梯度洗脱，依次解脱出阿米卡星前的组分，硫酸阿米卡星料液及柱子中残留杂质；

2)洗脱得到的硫酸阿米卡星料液浓缩，浓缩液加入甲醇搅拌析晶，得到硫酸阿米卡星。

进一步的，向步骤2)的析晶母液中加入母液体积1-3倍(优选1.5-2.5倍)的甲醇析出硫酸铵，抽滤，烘干得硫酸铵固体，循环利用。

进一步的，步骤1)的弱酸性阳离子树脂柱上洗脱的含有硫酸铵的料液，浓缩至旋光为70-80°，加入0.5-0.6倍体积甲醇搅拌，静置，得到油状物下层，主要为阿米卡星杂质，可以降解回收卡那霉素，继续加入1-3倍体积甲醇析出硫酸铵，抽滤，烘干，得到硫酸铵固体，循环利用。

优选的，弱酸性阳离子树脂柱为CD-180树脂柱。

优选的，步骤1)待净化的阿米卡星水溶液浓度为：以测得的溶液旋光度计，旋光为5-25°，更优选为10-20°。