[发明专利]包含肽和病毒神经氨酸酶抑制剂的组合物

说明书

本发明涉及包含肽和病毒神经氨酸酶抑制剂的组合物。描述了一种组合物，其包含‑肽和‑病毒神经氨酸酶的抑制剂，所述肽由7‑17个相邻的氨基酸组成，且包含六聚体TX₁EX₂X₃E，其中X₁、X₂和X₃每个均可以是天然的或非天然的氨基酸，其中所述肽是不具有TNF‑受体‑结合活性并且是环化的。

本发明为申请日为2011年11月15日，申请号为201180055463.2，同题的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗流感的药物组合物。

背景技术

在人类中，流感是由流感病毒造成的呼吸道和整个生物体的严重疾病。流感病毒属于正粘病毒科，其特征在于以负链取向的分段RNA基因组。与人类有关的类型是流感-A和-B病毒，其中已知尤其是亚型A是呼吸道的高热病的病原体。除了兽医学重要性以外，所有流感病毒具有人兽互传（zoonitic）潜力，即存在从鸡或猪转移到人类的可能性。

流感作为大流行病周期性地出现，其在大多数情况下起源于东南亚和中国，并从这些地方向全世界传播。流感病毒的大流行与高死亡数目有关，不仅涉及老年人，而且涉及青少年。根据世界卫生组织（WHO），每年的季节性流感导致全世界约300万至500万例严重疾病的发病病例，其中死亡率为250,000至500,000。最常见的死因是引起肺衰竭的流感性肺炎，但是也可能发生心血管损伤诸如心肌炎(心肌炎症)或心包炎(心包囊的炎症)。其它相对常见的死因可以是脑或脑膜的炎症(脑膜脑炎)或其它器官系统(尤其是肾)的损伤。

一般而言，潜伏期是4-5天，但也可能更短。该疾病开始于头痛、发冷、寒战和咳嗽的突然发作。这之后是最高达41℃的高热、肌肉疼痛、失去食欲和全身性乏力感。该阶段持续约3天，此后发热减退，并且在大多数情况下从第6天开始回落至正常值，病毒从体内消除。咳嗽可能持续数周。

如果在上述征状之后发展成初始病毒性间质性(经常出血性) 肺炎，则出现严重的危及生命的流感。除了虚弱的人以外，它也发生在大约25%的健康人或以前未受损伤的人中，且可以持续最多2周。通过肺重量的增加，可以检测出这样的肺炎。

肺炎也可能通过细菌(尤其是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌)超感染二次产生。这些并发症的促进因素尤其是，其它肺疾病(例如哮喘)、免疫缺陷、年龄(婴幼儿和老年人)、糖尿病、肺损伤、吸烟。因此，具有这些并发症的人是疫苗接种的首要目标群。

流感病毒通过飞沫传染到达生物体，并通过HA蛋白结合在口、鼻和咽粘膜的上皮细胞上的末端神经氨酸残基上进行感染。从这里，它们传播至下呼吸道。可以在纤毛上皮和在呼吸道的所有区域的生粘液皮肤层中观察到细胞的破坏。如果形成原发性间质性肺炎，病毒会传染至肺实质的细胞。发现肺泡壁强烈肿胀，肺泡壁的上皮由于细胞破坏经常完全蚀落。通过肺重量的增加，可以检测出肺组织的这样的肿胀。

存在着预防性和治疗性处理。可使用针对流感－A和－B感染的疫苗。这些疫苗是在鸡蛋和/或细胞培养物中培养的被杀死的病毒。在疫苗接种以后大约2周，疫苗保护已经达到它的完全功效。但是，由于流感病毒的高变异性，必须每年针对当前流传的病毒亚型或亚型变体改进疫苗。

另外使用病毒神经氨酸酶的抑制剂(扎那米韦、奥司他韦)，它们会阻止新复制的病毒颗粒从宿主细胞脱离。它们优选地在流感病毒感染发生和检测出以后不久使用，以便在感染的早期阶段抑制所述病毒的传播(WO 2003/026567 A2)。

但是，病毒神经氨酸酶的抑制剂仅仅干预病毒的增殖，却不会灭活已经存在于体内的病毒。神经氨酸酶抑制剂仅可以有助于将疾病持续时间微小地缩短(平均而言，在成人的情况中缩短1天)。

发明内容

本发明的目标是，显著地增加这样的病毒增殖抑制剂的治疗效果。用本发明应提供改进的用于治疗流感病毒感染的药物组合物。