[发明专利]一种基于纳米银材料的抗肿瘤组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种基于纳米银材料的抗肿瘤组合物及其应用，所述抗肿瘤组合物包括A药和B药，A药为减毒沙门氏菌，B药为唾液酸修饰的纳米银。本发明将A药和B药联合使用可用于制备治疗肿瘤的药物。本发明抗肿瘤组合物中的减毒沙门氏菌靶向定植于肿瘤部位，唾液酸修饰的纳米银靶向中性粒细胞，在沙门氏菌的招募作用下实现向肿瘤部位的高效靶向递送；到达肿瘤部位的纳米银通过直接杀伤肿瘤细胞、清除中性粒细胞增强沙门氏菌的疗效，并通过清除沙门氏菌提升细菌治疗的生物安全性。本发明抗肿瘤组合物可解决临床应用沙门氏菌的关键瓶颈问题，实现基于沙门氏菌的高效安全的肿瘤治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于纳米银材料的抗肿瘤组合物及其应用。

背景技术

早在19世纪90年代，外科医生Coley利用灭活的链球菌和粘质沙雷氏菌治疗肿瘤，在临床上取得了显著的疗效，开创了肿瘤治疗的新方向和免疫治疗的先河。但由于机制不明确、感染风险高以及化疗和放疗的同期兴起，细菌疗法逐渐淡出了研究者们的视线。鉴于现有肿瘤疗法的诸多不足，并且随着近年来对免疫学认识的不断加深以及合成生物学技术的发展，基于细菌的肿瘤疗法重新焕发生机，激起了研究者们的广泛兴趣。

在诸多可用于治疗肿瘤的细菌中，沙门氏菌由于多种不可替代的优势而备受关注：(1)对肿瘤区域具有天然的靶向性，可选择性地定植于肿瘤低氧区，在肿瘤内的累积浓度可达到正常组织的千倍以上；(2)基因组已鉴定完成，可实现工程化改造，如减毒以提高安全性、荧光标记用于体内实时监测等；(3)治疗机理多样性，可通过与肿瘤细胞竞争营养、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成、激活免疫系统等多种机制发挥抗肿瘤效应，已在动物水平展现出显著的抗肿瘤效果。

鉴于上述优势，沙门氏菌得以快速走向临床。然而，在临床试验中并未发现沙门氏菌在肿瘤部位的显著定植和明显的肿瘤消退，患者并未受益。机制研究表明，沙门氏菌招募的中性粒细胞是限制其疗效的关键因素。此外，使用细菌可能引起患者的严重感染，存在较高的安全性风险。因此，设计组合物增强沙门氏菌的抗肿瘤疗效同时降低感染风险对于沙门氏菌的规模化临床使用具有重要意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种可同时增强沙门氏菌抗肿瘤疗效和降低沙门氏菌感染风险的组合物，从而实现基于沙门氏菌的高效安全的肿瘤治疗。

为了实现上述目的，本发明提供了一种基于纳米银材料的抗肿瘤组合物，其特征在于，包括A药和B药，所述A药为减毒沙门氏菌，所述B药为唾液酸修饰的纳米银。

上述的用于抗肿瘤组合物，进一步的，所述唾液酸修饰的纳米银包括唾液酸修饰的亲水性聚合物和纳米银单质；所述唾液酸修饰的亲水聚合物为唾液酸通过酰胺键修饰在亲水性聚合物链上；所述亲水性聚合物为氨基和巯基修饰的亲水性聚合物，其中，巯基修饰基于亲水性聚合物进行硫辛酸衍生化反应得到；所述唾液酸修饰的亲水性聚合物中的巯基与纳米银单质之间的Ag-S键键合，形成于纳米银单质表面。

上述的抗肿瘤组合物，进一步的，所述亲水性聚合物为聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇、合成多肽、聚N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-N-甘氨酰甘氨酸基甲基丙烯酰胺共聚物、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯、2-苯氧乙基丙烯酸酯中的至少一种。

上述的抗肿瘤组合物，进一步的，所述纳米银单质通过柠檬酸钠还原法制备得到。

上述的抗肿瘤组合物，进一步的，所述A药的剂量为5×10⁶～1×10⁸CFU/kg，所述B药的剂量为0.1～0.8nmol/kg。

基于一个总的技术构思，本发明还提供了上述用于治疗肿瘤的组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

上述的应用，进一步的，所述治疗肿瘤的药物为治疗黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和恶性胶质瘤等实体瘤中的一种或多种的药物。