[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法。本发明的甲磺酸达比加群酯胶囊，其含有甲磺酸达比加群酯，介孔二氧化硅和羟丙甲纤维素空心胶囊。本发明的方法中包括甲磺酸达比加群酯采用无水乙醇溶解后，与介孔二氧化硅混合均匀，经超声处理后，旋蒸除去溶剂、真空干燥，过筛，得到甲磺酸达比加群酯与介孔二氧化硅的复合物，然后经胶填制得胶囊剂。所制得胶囊与上市胶囊剂相比，口服后可提高达比加群酯在小肠内的溶出，本发明制备工艺简单，适合工业化生产，具有良好的市场前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法。本发明制得的胶囊口服后可提高达比加群酯在小肠内的溶出，本发明的制备工艺简单，适合工业化生产。

背景技术

文献记载，血栓性疾病是目前引起人类疾病死亡的主要原因之一。随着中国老龄化速度加快，心脑血管血栓性疾病发病率将逐年增加，对预防和治疗血栓性疾病药物需求将会越来越大，市场将持续增长。目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、溶血栓药和抗凝血药物三大类，达比加群酯是新型直接凝血酶抑制剂，其特点为可口服、强效、无需特殊用药检测，药物相互作用少等，达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的直接凝血酶抑制剂口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。

达比加群酯(Dabigatran Etexilate Mesylate)是达比加群的前药，口服吸收后，在体内转化为达比加群，发挥抗凝血作用。达比加群酯胶囊(商品名：)是由德国勃林格殷格翰公司开发的产品。研究报道，达比加群酯的溶解度具有显著的pH值依懒性，溶解度随pH值的升高而显著减小，在pH值大于4的介质中几乎不溶。达比加群酯属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类，即低溶解性高渗透性药物。口服达比加群酯胶囊后，达比加群的绝对生物利用度为6.5％。达比加群酯的口服生物利用度低，主要是由它的理化性质决定的，它在pH3.0以上溶解度较差，小肠作为主要吸收部位，生理pH条件下，溶解度低，造成吸收差。因此上市产品达比加群酯胶囊产品中利用了酒石酸微丸作为pH微环境调节剂，在胃肠道内调节了药物微环境pH，偏酸性更利于药物的释放。产品采用流化床底喷包衣技术，对酒石酸丸芯进行隔离层和上药层的包衣。工艺流程复杂，技术难度高，工艺耗时。微丸粒径小，大批量薄膜包衣生产过程中极易发生粘连。目前中国专利中有关达比加群酯制剂的专利，某些设计思路与市售制剂相似，均是加入有机酸，利用有机酸提供的弱酸性微环境，增加药物在小肠部位的溶出，但此设计工艺复杂，且稳定性有待提高。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟开发一种工艺简单、环保无毒的方法增加达比加群酯的溶出度，提高达比加群酯生物利用度的新方法。具体提供一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法。本发明制得的胶囊口服后可提高达比加群酯在小肠内的溶出，本发明的制备工艺简单，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种能够增加药物溶出速度的甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法，本发明制得的胶囊显著提高达比加群酯的口服生物利用度，生产工艺简单，可控性更强，同时，减少药物剂量，可极大降低生产成本。

本发明所涉及的活性物质为甲磺酸达比加群酯，其结构式如下：

本发明中的甲磺酸达比加群酯胶囊包含甲磺酸达比加群酯、二氧化硅和空心胶囊壳。本发明采取的制备方法是，将甲磺酸达比加群酯充分溶解在有机溶剂中，将药物溶液加入二氧化硅粉末中，搅拌均匀，超声分散后，采用旋转蒸发法除去溶剂，甲磺酸达比加群酯与二氧化硅复合物析出，真空干燥，过筛，胶填而成。

本发明所述的二氧化硅为介孔二氧化硅。

本发明所述的甲磺酸达比加群酯与介孔二氧化硅的重量比1:10～1:1。

本发明所述的空心胶囊壳为羟丙基纤维素空心胶囊壳。

本发明所述的有机溶剂选自无水乙醇，甲醇，异丙醇和丙酮中的一种或几种。