[发明专利]枸橼酸西地那非制备方法

说明书

本发明公开了一种西地那非的制备方法，该制备方法包括中间体化合物B在非质子溶剂中，采用氯化亚砜活化后，在一缚酸剂存在下，与1‑甲基‑4‑硝基3‑丙基‑1H‑吡唑‑5甲酰胺在锌粉‑氯化铵体系还原制备中间体化合物E缩合得到中间体化合物C；中间体化合物C在醇类溶剂中，碱性条件下关环制备得到西地那非。本发明所公开的制备方法反应时间较短、极大降低生产周期从而降低生产成本、操作简便，能够进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及西地那非的制备方法。

背景技术

西地那非是一种口服的治疗男性勃起功能障碍药物。其作用靶点为磷酸二酯酶5型 (PDE5)，在体外可以有效地抑制磷酸二酯酶V的活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相应的5-单磷酸核苷酸，提高组织间cGMP的浓度，抑制平滑肌的松弛，从而达到治疗性功能障碍的作用。原研企业为美国辉瑞公司，1998年5月获美国FDA批准，用于治疗男性性功能障碍的口服药物。

辉瑞公司专利CN1149206C公开了化合物B07-D工业化合成方法，具体B07-C在碱性、中性或酸性条件下关环制备B07-D的方法；文献Org.Process Res.Dev.2000,4,17-22进一步公开了以邻乙氧基苯甲酸(B07-SM1)为起始物料，在氯磺酸、氯化亚砜中制备得到B07-A， B07-A与N-甲基哌嗪缩合制备得到B07-B，B07-B在乙酸乙酯中，加入羰基二咪唑后半小时加热到55℃，回流2小时活化，降温至27℃后与另一氨基侧链B07-E游离碱在三乙胺作为缚酸剂，室温下反应70小时，过滤得到一部分产品B07-C，母液继续浓缩得到第二部分产品B07-C；中间体B07-C在溶剂叔丁醇中，叔丁醇钾碱性条件下关环制备得到西地那非；现有技术US5250534A公开了侧链(B07-E)采用氯化亚锡乙醇中还原硝基，后处理采用2N氢氧化钠调pH至9.0后，采用高达130ml/g的二氯甲烷萃取，该方法存在反应后处理溶剂二氯甲烷用量较大，萃取容易乳化，且不可避免的引入了锡重金属问题；文献Org.Process Res.Dev.2000,4,17-22则采用乙酸乙酯作溶剂钯碳氢化还原，该该方法主要问题是生产上需要使用特殊的氢化设备，存在严重安全隐患，钯碳氢化后，大量杂质及未还原的中间态引入，大多数为带警示结构的遗传毒性杂质，无有效的去除手段，因此增加了药品的安全风险；在B07-C 缩合反应中，由于两次析出B07-C，因此不可避免产品质量存在不一致问题；采用了羰基二咪唑作为缩合剂，B07-C中含有大量的咪唑杂质，同时原料药中需要建立咪唑相关质量标准；同时，反应时间长达70小时，导致生产周期较长，生产成本大幅增加。

发明内容

本发明人提供了一种西地那非的制备方法，该制备方法避免使用特殊氢化设备、后处理简单、生产周期短，更适于产业化生产。

本发明提供了一种西地那非的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

步骤110：在含水乙醇中，采用锌粉和氯化铵还原1-甲基-4-硝基3-丙基-1H-吡唑-5甲酰胺，并与酸成盐得到中间体化合物E酸盐；

步骤120：中间体化合物B在非质子溶剂中，采用氯化亚砜活化后，加入步骤110制备得到的中间体化合物E酸盐，滴加缚酸剂，滴毕则得到中间体化合物C；

步骤130：步骤120制备得到中间体化合物C在低级烷醇类溶剂中，在碱性条件下关环反应，制备得到西地那非；

在本发明的上述实施方案中，步骤110中1-甲基-4-硝基3-丙基-1H-吡唑-5甲酰胺与锌粉、氯化铵的摩尔比为：

1-甲基-4-硝基3-丙基-1H-吡唑-5甲酰胺：锌粉：氯化铵摩尔比＝1:(12+X):(10+Y)，其中， X和Y各自独立为0或大于0的数值。