[发明专利]一种硝呋太尔的制备方法

说明书

本发明涉及一种硝呋太尔（Nifuratel）的制备方法。该方法包括如下步骤：（1）化合物1（化学名为：环氧氯丙烷）与化合物10（化学名为：肼基甲酸叔丁酯）反应，得到中间体11；（2）中间体11与CDI（化学名为：羰基二咪唑）反应，得到中间体12；（3）化合物12与甲硫醇钠发生取代反应，得到中间体13；（4）在酸的作用下，中间体13脱去结构中的Boc基团，得到中间体4；（5）中间体4与5‑硝基糠醛反应，得到硝呋太尔。本发明提供的工艺路线的优点：路线简短，原料廉价易得，操作简便，反应收率高，避免产生低沸点的含硫中间体，环境友好，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种制备硝呋太尔的新方法。

背景技术

硝呋太尔(Nifuratel)是一种光谱抗菌素，可用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染，消化道阿米巴病及贾第虫病。其化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糠叉)氨基]-2-恶唑烷酮，CAS登记号4936-47-4，结构式如下所示。

目前关于硝呋太尔的全合成有三条路线报道。第一条路线如Scheme 1所示，以环氧氯丙烷为原料，其与甲硫醇反应得到中间体2；中间体2与水合肼反应制得中间体3，随后与碳酸二乙酯环合得到中间体4；化合物5经酸水解得到5-硝基糠醛，其与4反应制得硝呋太尔。该路线使用的甲硫醇，气味恶臭，污染环境；使用的水合肼要过量3倍以上，未参与反应的水合肼亦造成环境污染。

第二条路线如Scheme 2所示，该路线与Scheme 1所示方法相似，仅用甲硫醇钠代替了甲硫醇。该路线中合成的中间体7，沸点低，挥发性高，味道恶臭，污染环境，同时水合肼的过量使用也造成了环境污染。

第三条路线如Scheme 3所示，以硫脲为反应起始原料，与硫酸二甲酯反应得到中间体9；其与环氧氯丙烷反应得到中间体7；随后的路线与Scheme 1和Scheme 2相同。该合成方法亦产生了低沸点的化合物7，同时也使用了过量的水合肼以及剧毒的硫酸二甲酯。

发明内容

为克服上述技术路线的不足，本发明提供了一种硝呋太尔合成的新方法，采用如下技术路线：

包括以下操作步骤：

S1:化合物11的合成

将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物10，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物10消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。

其中，上述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选四氢呋喃。

其中，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.1。

S2：化合物12的合成

将化合物11溶于有机溶剂中，加入CDI，随后在一定温度范围内反应，TLC检测直至化合物11消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。

其中，上述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。

其中，化合物11与CDI的摩尔比为1:1～2；优选的，化合物11与CDI的摩尔比为1:1～1.2。

其中，反应温度为20～100℃，优选60～65℃。

S3：化合物13的合成