[发明专利]一种VEGF响应提高肿瘤渗透性的核酸-载药纳米材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种VEGF响应提高肿瘤渗透性的核酸‑载药纳米材料，包括载药纳米粒内核和核酸外壳，核酸外壳包括DNA₁、DNA₂、DNA₃和DNA₄，DNA₃含有特异识别VEGF蛋白的V7T1核酸适配体。由于DNA₃含有VEGF核酸适配体，能特异识别肿瘤微环境过表达的VEGF蛋白，使DNA₃和DNA₄从核酸‑载药纳米粒上脱落下来，DNA₂/DNA₁修饰的白蛋白载药纳米粒粒径小，具有良好的肿瘤渗透性；而且整个核酸‑载药纳米材料主要由核酸和蛋白组成，生物相容性好。本发明还公开了该核酸‑载药纳米材料的制备方法和应用，操作简单，成本低廉。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种VEGF响应提高肿瘤渗透性的核酸-白蛋白纳米载药材料及其制备方法和应用。

背景技术

靶向递药纳米材料已被广泛应用于实体瘤治疗，以提高癌症诊断的准确性和治疗的有效性。一般情况下，50～100nm纳米材料能延长血液循环并通过被动靶向有效聚集和滞留在肿瘤组织部位(EPR effect)。但是，实体瘤微环境还包括致密的细胞外基质，高细胞堆积密度，增加的组织间流压力和缓慢的组织间流速。这些因素导致大尺寸的纳米材料不易穿透到肿瘤深部组织中，从而显著降低了实体瘤的治疗效果。相反地，小尺寸的纳米材料(≤20nm)能够扩散到肿瘤深层，但容易被肝肾清除，从而不能有效在肿瘤部位聚集。

因此，开发一种微环境响应的纳米载药系统，进入肿瘤部位之前保持较大粒径，积聚到肿瘤部位后能够使粒径变小，从而增强肿瘤部位的渗透，提高肿瘤效果，这对本领域具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种进入肿瘤部位之前保持较大粒径，积聚到肿瘤部位后能够使粒径变小的VEGF响应提高肿瘤渗透性的核酸-白蛋白纳米载药材料，并提供其制备方法和应用。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

一种VEGF响应提高肿瘤渗透性的核酸-载药纳米材料，包括载药纳米粒内核和核酸外壳，所述核酸外壳包括DNA₁、DNA₂、DNA₃和DNA₄，所述DNA₁的5’端修饰有羧基，所述DNA₁的5’端的部分碱基与DNA₂的3’端的部分碱基结合并往DNA₁的3’端方向配对形成双链，所述DNA₂的5’端剩下的部分碱基与DNA₃的3’端的部分碱基结合并往DNA₂的3’端方向配对形成双链；所述DNA₃的5’端的部分碱基与DNA₄的3’端的部分碱基结合并往DNA₃的3’端方向配对形成双链；所述DNA₄的5’端剩下的部分碱基与下一条DNA₃的3’端的部分碱基结合并往DNA₄的3’端方向配对形成双链，所述DNA₃中含有特异识别VEGF蛋白的V7T1核酸适配体，所述V7T1核酸适配体的核苷酸序列为5’-TGTGGGGGTGGACGGGCCGGGTAGA-3’(如SEQ ID NO：1所示)。

上述的核酸-载药纳米材料，优选的，所述载药纳米粒为白蛋白纳米粒、血红蛋白纳米粒和乳铁蛋白纳米粒中的任意一种或几种；相比乳铁蛋白、血红蛋白，白蛋白纳米粒成本更低。