[发明专利]一种兼具分子靶向/声动力治疗的携氧载药自组装纳米药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种兼具分子靶向/声动力治疗的携氧载药自组装纳米药物及其制备方法。该纳米药物是以厄洛替尼修饰的壳聚糖（CE）为载体，再装载血卟啉和全氟辛溴，通过自组装制备CE/PFOB/HP自组装纳米粒子（CEPH）。HP，作为一种声敏剂，可发挥其声动力治疗（SDT）效果；PFOB携氧，改善肿瘤相对低氧的微环境，同时能够增强SDT效果，克服低氧条件下肿瘤细胞对化疗药物Er的耐药性。该纳米药物，联合分子靶向治疗与声动力治疗，利用PFOB逆转耐药，三者协同可最大程度抑制肿瘤细胞增殖。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种兼具分子靶向/声动力治疗的携氧载药自组装纳米药物及其制备方法。

背景技术

肺癌的发病率逐年增高，已成为致死率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80-85%。采用传统的治疗手段如手术治疗、放射治疗和化学治疗，其预后很差，五年生存期很低。以酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼为代表的分子靶向药物，因在肺癌治疗过程中效果显著，副作用小，生存期显著延长等优势被广泛应用于临床。但部分肺癌患者在使用分子靶向药物治疗过程中出现耐药，包括内源性机制导致的耐药和肿瘤低氧微环境等外源性机制导致的耐药。

声动力治疗（SDT）是在光动力治疗（PDT）基础上发展起来的一种新型非侵入性治疗方法，已经应用于各种癌症的治疗过程。该治疗手段是通过超声，癌细胞内的光敏剂分子（PSs）被激发产生高毒性的活性氧自由基（ROS），从而杀死快速分裂的肿瘤细胞。同PDT采用的光照相比，SDT所采用的超声属于一种机械波，具有更强的组织渗透能力，当声敏剂聚集于肿瘤部位时可以被超声特异激活从而实现精确治疗，减少对周围正常组织的损伤；此外，超声装置经济、便携、操作简单、便于实现，因而具备非常广泛的应用前景。血卟啉（HP）作为第一代光敏剂，生物相容性优良，研究发现其在PDT和SDT中均能发挥对肿瘤的治疗效果，然而，其较差的水溶性、组成比例不稳定、体内代谢缓慢、光稳定性较差等原因限制了血卟啉的临床应用。为增强HP靶向识别并且提高HP的光稳定性，使用厄洛替尼（Er）修饰的壳聚糖（CE）作为载体靶向递送声敏剂至Er敏感肿瘤细胞以提高SDT靶向性。

肿瘤微环境呈低氧状态，因SDT是耗氧过程，所以这种低氧环境限制SDT疗效，同时也和药物的耐药有关。全氟辛溴（PFOB）属液态氟碳类物质，其密度大于水，呈长链结构，具备携氧能力，在体内循环后经呼吸排出体外而不参与生物降解，具有良好的生物相容性。以CE为载体递送PFOB，改善肿瘤微环境，增强SDT，同时可克服低氧条件下肿瘤细胞对化疗药物Er耐药。

壳聚糖（Cs），因其毒性低、价格低廉、生物安全性高、抑菌性等优势被广泛用作小分子抗癌药物、蛋白多肽类、基因药物等多种药物的递送系统。为增强其靶向递送的能力，采用Er修饰的Cs作为载体，该载体对pH敏感，在酸性条件可加速Er解离，促进Er释放。

基于上述研究背景，本申请通过合成Er修饰的Cs，并包载声敏剂HP和携氧体PFOB，旨在合成分子靶向、SDT及改善肿瘤缺氧微环境的三重效应的包载PFOB和HP的Er修饰的Cs纳米粒（CEPH），改善肿瘤微环境，克服低氧条件下肿瘤细胞对化疗药物Er的耐药性，利用SDT和分子靶向治疗的协同作用效果，最大程度地抑制肿瘤细胞的增殖。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兼具分子靶向/声动力治疗的携氧载药自组装纳米药物及其制备方法和用途，利用PFOB携氧改善低氧导致的耐药，同时增强HP的SDT效果。

为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案：

所述的纳米药物是由壳聚糖Cs、厄洛替尼Er、血卟啉HP和全氟辛溴PFOB反应得到的以厄洛替尼修饰的壳聚糖/全氟辛溴/血卟啉（CE/HP/PFOB）纳米药物，其中，血卟啉HP载药量为 30-500 μg/mg，厄洛替尼Er嫁接量为40-1000 μg/mg。

本发明提出一种CE/HP/PFOB纳米药物（CEPH），它是将HP和PFOB包载于经过Er修饰的Cs中得到的纳米药物CEPH。