[发明专利]西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰

说明书

本发明适用医药中间体合成技术领域，提供西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰；包括：以5‑氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁及N,N‑二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束，引入氢溴酸反应成盐，即得。本发明实现15公斤级放大制备的总收率达87％，纯度99.73％，在格氏化反应体系引入钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚，显著提高了格氏反应的选择性和收率，且钝化试剂用量少，成本低，对环境友好；相比二元溶剂体系，各阶段均用单一溶剂体系，两步格氏化反应为一锅法，在生产时的溶剂回收套用阶段无需分馏，仅减压蒸馏即可实现，控制了生产成本。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰。

背景技术

西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。作为治疗抑郁性精神障碍的抗抑郁药物，西酞普兰具有起效快、治疗作用明显和毒副作用小的优点。4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐即二醇中间体氢溴酸盐系抗抑郁类药物“氢溴酸西酞普兰”和“草酸艾司西酞普兰”的重要中间体，因此，高效合成二醇中间体氢溴酸盐受到广泛关注，且具有较好的应用前景和现实意义。二醇中间体氢溴酸盐(Ⅰ)的结构式如下：

现有的二醇中间体或其氢溴酸盐合成方法主要以4-氟苯基溴化镁格氏试剂、N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂以及5-氰基苯酞等为原料，四氢呋喃为溶剂，采用两次格氏化反应一锅法制备二醇中间体或其氢溴酸盐。合成路线如下所示：

该方法由于格氏试剂的反应活性高，底物分子有多个反应位点，导致格氏化反应的选择性较低，副反应显著，尤其是容易生成双取代杂质(Ⅱ)，对收率和质量产生不利影响。

其中，现有技术中有采用2-甲基四氢呋喃作溶剂替代四氢呋喃制备二醇中间体的方法，相较于四氢呋喃，虽然2-甲基四氢呋喃的反应选择性有所改善，但反应液依然有8.7％的双取代杂质生成，总收率不高；现有技术也有采用向格氏化反应体系引入金属卤化物(如氯化锂、氯化锰、氯化锌等)的合成方法，反应选择性和收率较低，所筛选的实验中反应液产物纯度最高未超过87％，且金属试剂的过多使用对环境不友好；还有采用醚类和季铵盐类作添加剂的二醇中间体合成方法，该方法需要柱层析分离纯化得到产品，不适用工业化生产；以及采用二元组合溶剂制备二醇中间体的方法，如甲苯/二氯甲烷、二氯甲烷/乙二醇二甲醚等二元组合溶剂，该方法的反应选择性高，取得了较好的收率，但二元溶剂不利于生产时的溶剂回收套用，增加相应的溶剂循环使用成本。

综上，现有西酞普兰二醇的合成方法存在反应选择性低、收率低以及生产成本高的问题。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，旨在解决现有西酞普兰二醇的合成方法存在反应选择性低、收率低以及生产成本高的问题。

本发明实施例是这样实现的，一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，包括：

以5-氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁以及N,N-二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束后，引入氢溴酸反应成盐，即得西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐。

本发明实施例的另一目的在于一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，所述西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐是由所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法制备得到。

本发明实施例的另一目的在于一种西酞普兰，所述西酞普兰是由所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐进一步转化得到。