[发明专利]一种酶-化学级联法制备含氮杂环化合物及其衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种酶‑化学级联法制备含氮杂环化合物及其衍生物的方法，将醇、胺、醇脱氢酶、黄素分子和辅酶于溶剂中反应，即得。与现有技术相比，本发明是一种绿色经济的酶‑化学级联方法的构建，用于合成含氮杂环类化合物及其衍生物。与一般有毒化学催化剂相比，本发明选择醇脱氢酶作为催化剂，具有高度的底物专一性，无污染，催化效率高，不使用有毒溶剂，后处理简单等特点。此外，本发明中黄素分子的作用有两个方面，一构成前面酶法再生体系，二在后面化学法中作为氧化剂，整个级联反应中不需要再添加其它氧化剂。

技术领域

本发明属于生物化工领域，具体涉及一种酶-化学级联法制备含氮杂环类化合物及其衍生物的新方法。

背景技术

含氮杂环化合物及其衍生物为杂环化合物家族中的重要成员，广泛存在于天然产物和药物分子中。这些化合物表现出广泛的生物活性和药理学活性，在生物、医药、材料等多个领域有着至关重要的作用。我们围绕含氮杂环化合物及其衍生物的新方法研究展开，构建了一种酶-化学级联催化合成不同含氮杂环化合物及其衍生物的绿色新方法，包括五元(吡咯，吡咯烷酮，吡唑，咪唑等)，六元(吡啶，吡嗪等)，稠合(吲哚，苯并咪唑等)和其他含氮杂环化合物及其衍生物。

含吡咯的N-杂环是重要的结构基序，广泛应用于药物、农药、催化剂、功能性材料和超分子化学中。已经开发出很多新的合成方法来构建这类药物中间体，例如金属催化的环化、环加成、重排、多组分氧化偶联、加氢胺化/环化等方法。在酸性条件，存在金属催化剂的条件下从1,4-二羰基化合物开始，通过Paal-Knorr缩合与伯胺合成N-取代的吡咯，开发的钴-氮催化剂可耐受酸性液态氢供体(HCOOH)，这可能归因于高度分散的金属颗粒，这些颗粒被固态碳质载体的氮物种配位并稳定。非贵金属催化剂的这种独特的非均质特征不仅能够显着减少反应过程中金属种类的损失和总体生产成本，而且还提供了使用可持续的HCOOH代替可燃氢气作为H⁺供应者；在非贵金属配合物(例如钴或锰的钳子配合物)上进行1,4-丁二醇或1,4-取代的1,4-丁二醇和胺的无催化脱氢偶联，尽管这些均相催化体系在Paal-Knorr缩合反应中表现出出色的性能，但催化剂回收的困难将导致额外的成本和对环境的负面影响；Michlik和Kempe报告了在叔丁醇钠和有机铱催化剂存在下，通过连续脱氢反应由乙醇脱氢引发的可持续仲醇和氨基醇合成2,5-二取代吡咯；合成吡咯的另一种方法是在酸催化剂(例如Al₂O₃和TiO₂)存在下，用伯胺对生物衍生的呋喃化合物进行催化胺化，该吡咯衍生物的收率高20-60％；Li等人开发了一种不需要催化剂或外部氢的通用策略，该方法涉及从N-甲酰基物质(例如HCONH₂)与H₂O进行原位控制释放HCOOH进行胺和其他酮酸的环化反应。无催化剂的反应体系对于生产吡咯烷酮而言似乎更具可持续性和经济性，而其反应速率远低于金属或酸催化的过程。

吡啶是一种具有共轭结构的六元杂环化合物，吡啶及其衍生物广泛应用于农药、医药、天然产物的合成中，如抗生素头孢立新、抗溃疡药奥美拉唑、降压药比那地尔等，吡啶环与苯环是生物电子等排体，吡啶环取代苯环时化合物的活性得到明显提高，毒性大幅下降，该类含氮杂环类化合物的应用范围广泛，在国内外受到学者们的广泛关注，其工业化生产和科研发展速度迅猛。目前，已经报道了多种构建吡啶取代物的方法，传统上，吡啶的合成主要由胺和羰基化合物缩合制备，包括1,5-二羰基和胺的缩合，Hantzsch吡啶的(2+2+1+1)的缩合，以及1,3-二羰基衍生物与插烯酰胺的(3+3)环化反应。尽管一些合成方法比较高效，但是由于前体不稳定、金属催化剂昂贵且污染环境、操作繁琐直接限制了其在构建一些实用但敏感的吡啶衍生物方面的应用。因此，灵活、高效、绿色的合成方法值得期望。